Puasa Dan Kanser: Mekanisme Molekul Dan Aplikasi Klinikal

by Dr Alex Jimenez | Puasa

Alessio Nencioni, Irene Caffa, Salvatore Cortellino and Valter D. Longo

Abstrak | Kerentanan sel-sel kanser kepada kekurangan nutrien dan pergantungan mereka pada metabolit tertentu adalah ciri-ciri kanser yang muncul. Puasa atau diet meniru puasa (FMD) membawa kepada perubahan besar dalam faktor pertumbuhan dan dalam tahap metabolit, menjana persekitaran yang boleh mengurangkan keupayaan sel kanser untuk menyesuaikan diri dan bertahan dan dengan itu meningkatkan kesan terapi kanser. Di samping itu, berpuasa atau FMD meningkatkan daya tahan terhadap kemoterapi dalam sel kanser yang normal tetapi bukan dan menggalakkan penjanaan semula dalam tisu normal, yang boleh membantu mencegah kesan sampingan rawatan yang merugikan dan berpotensi mengancam nyawa. Walaupun berpuasa hampir tidak diterima oleh pesakit, kajian haiwan dan klinikal menunjukkan bahawa kitaran FMD rendah kalori boleh dilaksanakan dan secara keseluruhannya selamat. Beberapa ujian klinikal yang menilai kesan puasa atau FMD pada kejadian buruk yang timbul akibat rawatan dan hasil keberkesanan sedang dijalankan. Kami mencadangkan gabungan FMD dengan kemoterapi, imunoterapi atau rawatan lain mewakili strategi yang berpotensi menjanjikan untuk meningkatkan keberkesanan rawatan, mencegah pemerolehan rintangan dan mengurangkan kesan sampingan.

Faktor pemakanan dan gaya hidup adalah penentu utama risiko mendapat kanser, dengan kanser tertentu lebih bergantung kepada tabiat pemakanan berbanding yang lain1�9. Selaras dengan tanggapan ini, obesiti dianggarkan menyumbang 14% hingga 20% daripada semua kematian berkaitan kanser di Amerika Syarikat. Negeri7 , membawa kepada garis panduan mengenai pemakanan dan aktiviti fizikal untuk mengurangkan risiko pembangunan kanser6 . Di samping itu, memandangkan kecenderungan sel-sel kanser yang muncul, tetapi bukan pada tisu normal, untuk tidak mematuhi isyarat anti-pertumbuhan (disebabkan oleh mutasi onkogenik)10 dan ketidakupayaan mereka untuk menyesuaikan diri dengan betul dengan keadaan berpuasa11,12, terdapat minat yang semakin meningkat dalam kemungkinan bahawa diet terhad kalori tertentu juga boleh menjadi bahagian penting dalam pencegahan kanser dan, mungkin, rawatan kanser sebagai cara untuk meningkatkan keberkesanan dan toleransi agen antikanser11-13.

Walaupun dalam dekad yang lalu kita telah menyaksikan perubahan yang tidak pernah berlaku sebelum ini dan kemajuan yang luar biasa dalam rawatan kanser14,15, masih terdapat keperluan penting untuk lebih berkesan dan, mungkin, pendekatan kuratif Untuk tumor tetapi juga, dan sama pentingnya, untuk strategi mengurangkan kesan sampingan rawatan kanser15,16. Isu kejadian buruk yang timbul akibat rawatan (TEAEs) adalah salah satu halangan utama dalam onkologi perubatan15,16. Malah, ramai pesakit kanser mengalami kesan sampingan akut dan/atau jangka panjang rawatan kanser, yang mungkin memerlukan kemasukan ke hospital dan rawatan agresif (seperti antibiotik, hematopoietik faktor pertumbuhan and pemindahan darah) dan sangat menjejaskan kualiti hidup mereka (contohnya, akibat kemoterapi neuropati periferal)16. Oleh itu, strategi pengurangan ketoksikan yang berkesan adalah wajar dan dijangka mempunyai kesan perubatan, masyarakat dan ekonomi yang besar15,16.

Puasa memaksa sel-sel yang sihat untuk memasuki bahagian yang perlahan dan mod yang sangat dilindungi yang melindungi mereka daripada penghinaan toksik yang diperolehi daripada ubat-ubatan antikanser sambil menyedarkan pelbagai jenis sel kanser kepada terapeutik ini11,12,17. Penemuan ini membayangkan bahawa satu intervensi pemakanan berpotensi membantu menangani aspek terapi kanser yang berbeza dan sama pentingnya.

Dalam artikel Pendapat ini, kami membincangkan rasional biologi untuk menggunakan puasa atau diet meniru puasa (FMD) untuk menumpulkan TEAE tetapi juga untuk mencegah dan merawat kanser. Kami juga menggambarkan kaveat pendekatan eksperimen ini18,19 dan kajian klinikal yang diterbitkan dan berterusan di mana puasa atau FMD telah digunakan untuk pesakit kanser.

Tindak Balas Puasa Sistemik & Selular

Puasa membawa kepada perubahan dalam aktiviti banyak laluan metabolik yang dikaitkan dengan pertukaran ke mod yang mampu menjana tenaga dan metabolit menggunakan sumber karbon yang dibebaskan terutamanya daripada tisu adiposa dan sebahagiannya daripada otot. Perubahan dalam tahap hormon dan metabolit yang beredar diterjemahkan kepada pengurangan dalam pembahagian sel dan aktiviti metabolik sel normal dan akhirnya melindungi mereka daripada penghinaan kemoterapi11,12. Sel-sel kanser, dengan tidak mematuhi perintah anti-pertumbuhan yang ditentukan oleh keadaan kebuluran ini, boleh mempunyai tindak balas yang bertentangan dengan sel normal dan oleh itu menjadi peka terhadap kemoterapi dan terapi kanser lain.

Tindak Balas Sistemik Terhadap Puasa

Tindak balas terhadap puasa sebahagiannya diatur oleh tahap peredaran glukosa, insulin, glukagon, hormon pertumbuhan (GH), IGF1, glukokortikoid. and adrenalin. Semasa fasa pasca penyerapan awal, yang biasanya berlangsung selama 6-24 jam, paras insulin mula menurun, dan paras glukagon meningkat, menggalakkan pemecahan simpanan glikogen hati (yang habis selepas kira-kira 24 jam) dan akibatnya pelepasan glukosa untuk tenaga.

Glukagon dan tahap insulin yang rendah juga merangsang pecahan trigliserida (yang kebanyakannya disimpan dalam tisu adipos) kepada gliserol dan asid lemak bebas. Semasa berpuasa, kebanyakan tisu menggunakan asid lemak untuk tenaga, manakala otak bergantung pada glukosa dan badan keton yang dihasilkan oleh hepatosit (badan keton boleh dihasilkan daripada asetil-KoA yang dihasilkan daripada asid lemak ?-pengoksidaan atau daripada asid amino ketogenik). Dalam fasa ketogenik puasa, badan keton mencapai kepekatan dalam julat milimolar, biasanya bermula selepas 2-3 hari dari permulaan puasa. Bersama-sama dengan gliserol dan asid amino yang berasal dari lemak, badan keton memacu glukoneogenesis, yang mengekalkan tahap glukosa pada kepekatan lebih kurang 4mM (70mg per dl), yang kebanyakannya digunakan oleh otak.

Glukokortikoid dan adrenalin juga menyumbang untuk mengarahkan penyesuaian metabolik kepada berpuasa, membantu mengekalkan paras gula dalam darah dan merangsang lipolisis20,21. Terutama, walaupun berpuasa sekurang-kurangnya boleh meningkatkan tahap GH buat sementara waktu (untuk meningkatkan glukoneogenesis dan lipolisis dan untuk mengurangkan pengambilan glukosa periferal), berpuasa mengurangkan tahap IGF1. Di samping itu, di bawah keadaan berpuasa, aktiviti biologi IGF1 sebahagiannya dihalang oleh peningkatan tahap protein pengikat faktor pertumbuhan seperti insulin 1 (IGFBP1), yang mengikat kepada IGF1 yang beredar dan menghalang interaksinya dengan reseptor permukaan sel yang sepadan22.

Akhirnya, puasa mengurangkan tahap leptin yang beredar, hormon yang kebanyakannya dihasilkan oleh adiposit yang menghalang kelaparan, sambil meningkatkan tahap adiponektin, yang meningkatkan pecahan asid lemak23,24. Oleh itu, sebagai kesimpulan, ciri-ciri tindak balas sistemik mamalia terhadap puasa adalah tahap glukosa dan insulin yang rendah, tahap glukagon dan badan keton yang tinggi, tahap IGF1 dan leptin yang rendah dan tahap adiponektin yang tinggi.

Tindak Balas Selular Terhadap Puasa

Tindak balas sel yang sihat terhadap puasa dipelihara secara evolusi dan memberikan perlindungan sel, dan sekurang-kurangnya dalam organisma model, telah ditunjukkan dapat meningkatkan jangka hayat dan jangka hayat12,22,25. IGF31 isyarat lata adalah kunci isyarat laluan yang terlibat dalam pengantaraan kesan puasa di peringkat selular. Di bawah pemakanan biasa, penggunaan protein dan peningkatan tahap asid amino meningkatkan tahap IGF1 dan merangsang aktiviti AKT dan mTOR, dengan itu meningkatkan sintesis protein. Sebaliknya, semasa berpuasa, tahap IGF1 dan isyarat hiliran berkurangan, mengurangkan perencatan pengantara AKT terhadap faktor transkripsi FOXO mamalia dan membenarkan faktor transkripsi ini mentransaktivasi gen, yang membawa kepada pengaktifan enzim seperti haem oxygenase 1 (HO1), superoksida dismutase ( SOD) dan katalase dengan aktiviti antioksidan dan kesan perlindungan32. Tahap glukosa yang tinggi merangsang protein kinase A (PKA) isyarat, yang mengawal selia secara negatif sensor tenaga induk AMP-activated protein kinase (AMPK)35, yang seterusnya menghalang ekspresi faktor transkripsi rintangan tekanan protein tindak balas pertumbuhan awal 1 (EGR1) (Msn2 dan/atau Msn4 dalam yis)26,36 ,XNUMX.

Puasa dan sekatan glukosa yang terhasil menghalang aktiviti PKA, meningkatkan aktiviti AMPK dan mengaktifkan EGR1 dan dengan itu mencapai kesan perlindungan sel, termasuk dalam miokardium22,25,26. Akhir sekali, puasa dan FMD (lihat di bawah untuk komposisinya) juga mempunyai keupayaan untuk menggalakkan kesan penjanaan semula (Kotak 1) oleh mekanisme molekul, beberapa daripadanya telah terlibat dalam kanser, seperti peningkatan autophagy atau induksi aktiviti sirtuin22,37�49 .

Pendekatan Pemakanan Dalam FMD Kanser

Pendekatan pemakanan berdasarkan puasa yang telah disiasat secara lebih meluas dalam onkologi, secara praklinikal dan klinikal, termasuk berpuasa air (berpantang daripada semua makanan dan minuman kecuali air) dan FMDs11,12,17,25,26,50-60 (Jadual). 1). Data klinikal awal menunjukkan bahawa puasa sekurang-kurangnya 48 jam mungkin diperlukan untuk mencapai kesan klinikal yang bermakna dalam onkologi, seperti mencegah kerosakan DNA akibat kemoterapi pada tisu sihat dan membantu mengekalkan pesakit kualiti hidup semasa kemoterapi52,53,61.

Walau bagaimanapun, kebanyakan pesakit enggan atau mengalami kesukaran untuk menyempurnakan puasa air, dan potensi risiko kekurangan kalori dan mikronutrien lanjutan yang berkaitan dengannya sukar untuk dibenarkan. FMD ialah rejim pemakanan yang direka bentuk secara perubatan dengan kalori yang sangat rendah (iaitu, biasanya antara 300 dan 1,100kcal sehari), gula dan protein yang mencipta semula banyak kesan puasa air sahaja tetapi dengan pematuhan pesakit yang lebih baik dan risiko pemakanan yang berkurang22,61,62, 3. Semasa FMD, pesakit biasanya menerima jumlah air yang tidak terhad, bahagian kecil sup sayur-sayuran yang standard, sup, jus, batang kacang dan teh herba, serta suplemen mikronutrien. Dalam kajian klinikal 5 kitaran bulanan FMD 1 hari dalam subjek yang secara amnya sihat, diet tersebut diterima dengan baik dan mengurangkan lemak badan dan jumlah badan, tekanan darah dan tahap IGF62. Dalam ujian klinikal onkologi yang terdahulu dan berterusan, puasa atau FMD biasanya diberikan setiap 3-4 minggu, contohnya, dalam kombinasi dengan rejimen kemoterapi, dan tempohnya adalah antara 1 dan 5 hari52,53,58,61,63-68 . Yang penting, tiada kejadian buruk yang serius (tahap G3 atau ke atas, menurut Kriteria Istilah Biasa untuk Kejadian Buruk) dilaporkan dalam kajian ini52,53,58,61.

Diet Ketogenik

Diet ketogenik (KD) ialah rejimen diet yang mempunyai kandungan kalori normal, tinggi lemak dan rendah karbohidrat69,70. Dalam KD klasik, nisbah antara berat lemak dan berat gabungan karbohidrat dan protein ialah 4:1. Daripada makluman, FMD juga bersifat ketogenik kerana ia mempunyai kandungan lemak tinggi dan mempunyai keupayaan untuk mendorong peningkatan yang ketara (?0.5mmol seliter) dalam tahap badan keton yang beredar. Pada manusia, KD juga boleh mengurangkan tahap IGF1 dan insulin (lebih daripada 20% daripada nilai asas), walaupun kesan ini dipengaruhi oleh tahap dan jenis karbohidrat dan protein dalam diet71. KD boleh mengurangkan tahap glukosa darah, tetapi ia biasanya kekal dalam julat normal (iaitu,>4.4mmol seliter)71.

Terutama, KD mungkin berkesan untuk mencegah peningkatan glukosa dan insulin yang biasanya berlaku sebagai tindak balas kepada perencat PI3K, yang dicadangkan untuk mengehadkan keberkesanannya72. Secara tradisinya, KD telah digunakan untuk merawat epilepsi refraktori, terutamanya pada kanak-kanak69. Dalam model tetikus, KD mendorong kesan antikanser, terutamanya dalam glioblastoma70,72-86. Kajian klinikal menunjukkan bahawa KD mungkin tidak mempunyai aktiviti terapeutik yang ketara apabila digunakan sebagai agen tunggal pada pesakit kanser dan mencadangkan bahawa potensi manfaat diet ini harus dicari dalam kombinasi dengan pendekatan lain, seperti kemoterapi, radioterapi, rawatan antiangiogenik, perencat PI3K. and FMD72,73.

KD dilaporkan mempunyai kesan neuroprotektif dalam saraf periferal dan dalam hippocampus87,88. Walau bagaimanapun, masih perlu dipastikan sama ada KD juga mempunyai kesan proregeneratif yang serupa dengan puasa atau FMD (Kotak 1) dan sama ada KD juga boleh digunakan untuk melindungi mamalia hidup daripada ketoksikan kemoterapi. Terutamanya, kesan penjanaan semula puasa atau FMD nampaknya dimaksimumkan dengan beralih daripada mod tindak balas kelaparan, yang melibatkan pecahan komponen selular dan kematian banyak sel, dan tempoh pemakanan semula, di mana sel dan tisu menjalani. pembinaan semula22. Oleh kerana KD tidak memaksa masuk ke dalam mod kebuluran, tidak menggalakkan pecahan utama komponen dan tisu intraselular dan tidak termasuk tempoh pemberian semula, ia tidak mungkin menyebabkan jenis penjanaan semula terkoordinasi yang diperhatikan semasa pemberian semula FMD.

Sekatan Kalori

Walaupun sekatan kalori kronik (CR) dan diet kekurangan asid amino tertentu adalah sangat berbeza daripada puasa berkala, mereka berkongsi dengan puasa dan FMD sekatan selektif dalam nutrien yang lebih kurang, dan mereka mempunyai kesan antikanser81,89-112. CR biasanya melibatkan pengurangan 20–30% kronik dalam pengambilan tenaga daripada pengambilan kalori standard yang akan membolehkan seseorang individu mengekalkan berat badan normal113,114. Ia sangat berkesan dalam mengurangkan faktor risiko kardiovaskular dan kejadian kanser dalam organisma model, termasuk primata108,109,114.

Walau bagaimanapun, CR boleh menyebabkan kesan sampingan, seperti perubahan dalam penampilan fizikal, kepekaan selsema meningkat, kekuatan berkurangan, haid tidak teratur, ketidaksuburan, kehilangan libido, osteoporosis, penyembuhan luka yang lebih perlahan, obsesi makanan, kerengsaan dan kemurungan. Pada pesakit kanser, terdapat kebimbangan besar bahawa ia boleh memburukkan lagi kekurangan zat makanan dan ia tidak dapat dielakkan akan menyebabkan kehilangan jisim badan tanpa lemak yang berlebihan18,113-116. CR mengurangkan tahap glukosa darah puasa, walaupun ia kekal dalam julat normal114. Pada manusia, CR kronik tidak menjejaskan tahap IGF1 melainkan sekatan protein sederhana juga dilaksanakan117.

Kajian menunjukkan bahawa dengan mengurangkan isyarat mTORC1 dalam sel Paneth, CR menambah fungsi sel stem mereka dan ia juga melindungi sel stem usus rizab daripada kerosakan DNA118,119, tetapi tidak diketahui sama ada kesan pro-regeneratif dalam organ lain juga ditimbulkan oleh CR. Oleh itu, data yang ada mencadangkan bahawa puasa dan FMD mencipta profil metabolik, regeneratif dan perlindungan yang berbeza dan mungkin lebih kuat daripada yang ditimbulkan oleh KD atau CR.

Puasa & FMD Dalam Terapi: Kesan pada tahap hormon dan metabolit

Banyak perubahan dalam tahap hormon dan metabolit yang beredar yang biasanya diperhatikan sebagai tindak balas kepada puasa mempunyai keupayaan untuk memberikan kesan antitumor (iaitu, pengurangan tahap glukosa, IGF1, insulin dan leptin dan peningkatan tahap adiponektin)23,120,121 dan/ atau untuk melindungi tisu yang sihat daripada kesan sampingan (iaitu pengurangan tahap IGF1 dan glukosa). Oleh kerana badan keton boleh menghalang deacetylases histon (HDACs), peningkatan badan keton yang disebabkan oleh puasa boleh membantu memperlahankan pertumbuhan tumor dan menggalakkan pembezaan melalui mekanisme epigenetik122.

Walau bagaimanapun, badan keton acetoacetate telah ditunjukkan untuk mempercepatkan, bukannya mengurangkan, pertumbuhan tumor tertentu, seperti melanoma dengan BRAF123 bermutasi. Perubahan-perubahan yang terdapat bukti paling kukuh untuk peranan dalam kesan berfaedah puasa dan FMD terhadap kanser adalah pengurangan dalam tahap IGF1 dan glukosa. Pada peringkat molekul, berpuasa atau FMD mengurangkan lata isyarat intraselular termasuk isyarat IGF1R�AKT�mTOR�S6K dan cAMP�PKA, meningkatkan autophagy, membantu sel normal menahan tekanan dan menggalakkan imuniti antikanser25,29,56,124

Rintangan Tekanan Berbeza: Meningkatkan Toleransi Kemoterapi

Sesetengah ortolog onkogen yis, seperti Ras dan Sch9 (ortolog berfungsi S6K mamalia), mampu mengurangkan rintangan tekanan dalam organisma model27,28. Di samping itu, mutasi yang mengaktifkan IGF1R, RAS, PI3KCA atau AKT, atau yang menyahaktifkan PTEN, terdapat dalam kebanyakan kanser manusia10. Bersama-sama, ini membawa kepada hipotesis bahawa kebuluran akan menyebabkan kesan bertentangan dalam kanser berbanding sel normal dari segi keupayaan mereka untuk menahan tekanan sel, termasuk kemoterapi. Dengan kata lain, kelaparan boleh menyebabkan suatu pembezaan rintangan tekanan (DSR) antara sel normal dan kanser.

Menurut hipotesis DSR, sel normal bertindak balas terhadap kebuluran dengan merendahkan pembiakan yang berkaitan dan biogenesis dan/atau gen pemasangan ribosom, yang memaksa sel memasuki mod penyelenggaraan diri dan melindunginya daripada kerosakan yang disebabkan oleh kemoterapi, radioterapi dan agen toksik yang lain. Sebaliknya, dalam sel kanser, mod penyelenggaraan diri ini dihalang melalui perubahan onkogenik, yang menyebabkan perencatan konstitutif laluan tindak balas tekanan12 (Rajah 1). Selaras dengan model DSR, kebuluran jangka pendek atau penghapusan proto-onkogen homolog (iaitu, Sch9 atau kedua-dua Sch9 dan Ras2) meningkatkan perlindungan Saccharomyces cerevisiae terhadap tekanan oksidatif atau ubat kemoterapi sehingga 100 kali ganda berbanding dengan sel yis yang mengekspresikan onkogen aktif secara konstitutif rakan Ras2Val19.

Keputusan yang sama diperolehi dalam sel mamalia: pendedahan kepada media rendah glukosa melindungi sel glia tetikus primer daripada ketoksikan daripada hidrogen peroksida atau cyclophosphamide (kemoterapi prooksidan) tetapi tidak melindungi glioma tikus, tikus dan manusia dan sel kanser neuroblastoma. Selaras dengan pemerhatian ini, hari 2 berpuasa secara berkesan meningkatkan kemandirian tikus yang dirawat dengan etoposide dos tinggi berbanding tikus tidak berpuasa dan meningkatkan kemandirian neuroblastoma allograftbearing tikus berbanding dengan tikus yang membawa tumor tidak berpuasa12.

Kajian seterusnya mendapati bahawa isyarat IGF1 yang dikurangkan sebagai tindak balas kepada puasa melindungi glia dan neuron utama, tetapi bukan sel glioma dan neuroblastoma, daripada cyclophosphamide dan daripada sebatian pro-oksidatif dan melindungi fibroblas embrio tetikus daripada doxorubicin29. Tikus kekurangan IGF1 hati (LID), haiwan transgenik dengan pemadaman gen Igf1 hati bersyarat yang menunjukkan pengurangan 70% 80% dalam tahap IGF1 yang beredar (tahap yang serupa dengan yang dicapai dengan cepat 72 jam pada tikus)29,125, telah dilindungi daripada tiga daripada empat ubat kemoterapi yang diuji, termasuk doxorubicin.

Kajian histologi menunjukkan tanda-tanda miopati jantung yang disebabkan oleh doxorubicin hanya dalam tikus kawalan yang dirawat doxorubicin tetapi tidak pada tikus LID. Dalam eksperimen dengan haiwan yang mengandungi melanoma yang dirawat dengan doxorubicin, tiada perbezaan dari segi perkembangan penyakit antara tikus kawalan dan LID diperhatikan, menunjukkan bahawa sel-sel kanser tidak dilindungi daripada kemoterapi dengan mengurangkan tahap IGF1. Namun, sekali lagi, tikus LID yang membawa tumor mempamerkan kelebihan kelangsungan hidup yang luar biasa berbanding dengan haiwan kawalan kerana keupayaan mereka untuk menahan ketoksikan doxorubicin29. Oleh itu, secara keseluruhan, keputusan ini mengesahkan bahawa downregulation IGF1 adalah mekanisme utama yang berpuasa meningkatkan toleransi kemoterapi.

Kedua-dua perencat dexamethasone dan mTOR digunakan secara meluas dalam rawatan kanser, sama ada kerana keberkesanannya sebagai anti-emetik dan anti alergi (iaitu, kortikosteroid) atau untuk mereka antitumor sifat (iaitu, kortikosteroid dan perencat mTOR). Walau bagaimanapun, salah satu daripada kesan sampingan utama dan kerap mengehadkan dos adalah hiperglikemia. Selaras dengan tanggapan bahawa peningkatan glukosa�cAMP� PKA isyarat mengurangkan ketahanan terhadap ketoksikan ubat kemoterapi12,26,126, kedua-dua deksametason and rapamycin meningkatkan ketoksikan doxorubicin dalam kardiomiosit tikus dan tikus26. Menariknya adalah mungkin untuk membalikkan ketoksikan tersebut dengan mengurangkan tahap glukosa yang beredar melalui sama ada puasa atau suntikan insulin26.

Campur tangan ini mengurangkan aktiviti PKA sambil meningkatkan aktiviti AMPK dan dengan itu mengaktifkan EGR1, menunjukkan bahawa isyarat CAMP� PKA mengantara DSR yang disebabkan oleh puasa melalui EGR1 (rujuk 26). EGR1 juga menggalakkan ekspresi peptida kardioprotektif, seperti peptida natriuretik atrium (ANP) dan peptida natriuretik (BNP) jenis B dalam tisu jantung, yang menyumbang kepada rintangan kepada doxorubicin. Tambahan pula, puasa dan/atau FMD mungkin melindungi tikus daripada kardiomiopati yang disebabkan oleh doxorubicin dengan meningkatkan autophagy, yang boleh menggalakkan kesihatan selular dengan mengurangkan pengeluaran spesies oksigen reaktif (ROS) melalui penghapusan mitokondria yang tidak berfungsi dan dengan penyingkiran agregat toksik.

Di samping mengurangkan ketoksikan akibat kemoterapi dalam sel dan meningkatkan kemandirian tikus yang dirawat kemoterapi, kitaran puasa mendorong pertumbuhan semula sumsum tulang dan menghalang imunosupresi yang disebabkan oleh siklofosfamid dalam cara yang berkaitan dengan PKA dan IGF1. Oleh itu, keputusan praklinikal yang menarik menunjukkan potensi puasa dan FMD untuk meningkatkan toleransi kemoterapi dan untuk mengelakkan kesan sampingan yang besar. Oleh kerana data klinikal awal memberikan sokongan lanjut kepada potensi ini, kajian praklinikal ini membina rasional yang kukuh untuk menilai FMD dalam ujian klinikal rawak dengan TEAE sebagai titik akhir utama.

Pemekaan Tekanan Berbeza: Meningkatkan Kematian Sel Kanser

Jika digunakan secara bersendirian, kebanyakan campur tangan pemakanan, termasuk puasa dan FMD, mempunyai kesan terhad terhadap perkembangan kanser. Menurut hipotesis pemekaan tegasan pembezaan (DSS), gabungan puasa atau FMD dengan rawatan kedua adalah lebih menjanjikan11,12. Hipotesis ini meramalkan bahawa, walaupun sel-sel kanser dapat menyesuaikan diri dengan kepekatan oksigen dan nutrien yang terhad, banyak jenis sel kanser tidak dapat melaksanakan perubahan yang membolehkan kelangsungan hidup dalam persekitaran yang kekurangan nutrien dan toksik yang dihasilkan oleh gabungan puasa dan kemoterapi. , sebagai contoh. Eksperimen awal dalam kanser payudara, melanoma and sel glioma mendapati peningkatan paradoks dalam ekspresi gen yang berkaitan dengan percambahan atau biogenesis ribosom dan gen pemasangan sebagai tindak balas kepada puasa11,12. Perubahan sedemikian telah disertai dengan pengaktifan AKT dan S6K yang tidak dijangka, kecenderungan untuk menjana kerosakan ROS dan DNA dan pemekaan kepada ubat-ubatan yang merosakkan DNA (melalui DSS)11.

Kami menganggap tindak balas sel kanser yang tidak sesuai terhadap keadaan yang diubah termasuk pengurangan tahap IGF1 dan glukosa yang disebabkan oleh puasa atau FMD sebagai mekanisme utama yang mendasari antitumor sifat campur tangan pemakanan ini dan potensi kegunaannya untuk mengasingkan kesan rawatan antikanser pada sel normal berbanding malignan11,12 (Rajah 1). Selaras dengan hipotesis DSS, kitaran berkala puasa atau FMD adalah mencukupi untuk memperlahankan pertumbuhan pelbagai jenis tumor sel, daripada sel tumor pepejal kepada sel leukemia limfoid, dalam tetikus dan, yang paling penting, untuk menyedarkan sel kanser kepada kemoterapi, radioterapi dan perencat tyrosine kinase (TKI)11,17,22,25,50,54-57,59,60,124,127,128, XNUMX.

Dengan mengurangkan ketersediaan glukosa dan meningkatkan pengoksidaan asid lemak, puasa atau FMD juga boleh menggalakkan peralihan daripada glikolisis aerobik (kesan Warburg) kepada fosforilasi oksidatif mitokondria dalam sel-sel kanser, yang diperlukan untuk mengekalkan pertumbuhan sel kanser dalam persekitaran yang paling miskin nutrien50 (Gamb. 2). Suis ini membawa kepada peningkatan pengeluaran ROS11 akibat daripada peningkatan aktiviti pernafasan mitokondria dan mungkin juga melibatkan pengurangan potensi redoks selular disebabkan oleh penurunan sintesis glutation daripada glikolisis dan laluan pentosa fosfat50. Kesan gabungan pembesaran ROS dan pengurangan perlindungan antioksidan meningkatkan tekanan oksidatif dalam sel-sel kanser dan menguatkan aktiviti kemoterapi. Terutamanya, kerana aktiviti glikolitik yang tinggi yang ditunjukkan oleh pengeluaran laktat tinggi adalah ramalan keagresifan dan kecenderungan metastatik dalam beberapa jenis kanser129, kesan anti-Warburg puasa atau FMD mempunyai potensi untuk menjadi sangat berkesan terhadap kanser yang agresif dan metastatik.

Selain daripada perubahan dalam metabolisme, puasa atau FMD menimbulkan perubahan lain yang boleh menggalakkan DSS dalam sel kanser pankreas. Puasa meningkatkan tahap ekspresi seimbang pengangkut nukleosida 1 (ENT1), pengangkut gemcitabine merentasi membran plasma, yang membawa kepada peningkatan aktiviti ubat ini128. Dalam sel kanser payudara, berpuasa menyebabkan pengubahsuaian REV2 yang dimediasi SUMO3 dan/atau yang dimediasi SUMO1, polimerase DNA dan protein pengikat p53. Pengubahsuaian ini mengurangkan keupayaan REV127 untuk menghalang p1, membawa kepada peningkatan transkripsi gen pro-apoptosis yang dimediasi p53 dan, akhirnya, kepada kematian sel kanser (Rajah 53). Puasa juga meningkatkan keupayaan TKI yang biasa diberikan untuk menghentikan pertumbuhan sel kanser dan/atau kematian dengan mengukuhkan perencatan isyarat MAPK dan, dengan itu, menyekat ekspresi gen yang bergantung kepada faktor transkripsi E2F tetapi juga dengan mengurangkan pengambilan glukosa2.

Akhirnya, berpuasa boleh mengawal selia reseptor leptin dan hilirannya isyarat melalui domain PR/SET protein 1 (PRDM1) dan dengan itu menghalang permulaan dan membalikkan perkembangan sel B dan limfoblastik akut sel T leukemia (SEMUA), tetapi bukan myeloid akut leukemia (AML)55. Menariknya, kajian bebas menunjukkan bahawa prekursor sel B mempamerkan keadaan sekatan kronik dalam glukosa dan bekalan tenaga yang dikenakan oleh faktor transkripsi PAX5 dan IKZF1 (rujuk 130). Mutasi dalam gen yang mengekodkan kedua-dua protein ini, yang terdapat dalam lebih daripada 80% kes sel pra-B SEMUA, ditunjukkan untuk meningkatkan pengambilan glukosa dan tahap ATP. Walau bagaimanapun, menyusun semula PAX5 dan IKZF1 dalam sel praB-ALL membawa kepada krisis tenaga dan kematian sel. Diambil bersama dengan kajian terdahulu, kerja ini menunjukkan bahawa SEMUA mungkin sensitif terhadap sekatan nutrien dan tenaga yang dikenakan oleh berpuasa, mungkin mewakili calon klinikal yang baik untuk menguji keberkesanan puasa atau FMD.

Terutama, kemungkinan banyak jenis sel kanser, termasuk AML29, boleh memperoleh rintangan dengan mengelakkan perubahan metabolik yang dikenakan oleh puasa atau FMD, kemungkinan yang meningkat lagi oleh heterogeniti metabolik yang mencirikan banyak kanser129. Oleh itu, matlamat utama untuk masa terdekat adalah untuk mengenal pasti jenis kanser yang paling mudah terdedah kepada rejimen pemakanan ini melalui biomarker. Sebaliknya, apabila digabungkan dengan terapi standard, puasa atau FMD jarang menghasilkan pemerolehan rintangan dalam model tikus kanser, dan rintangan terhadap puasa digabungkan dengan kemoterapi juga jarang berlaku dalam kajian in vitro, menggariskan kepentingan mengenal pasti terapi yang, apabila digabungkan dengan FMD, menghasilkan kesan toksik yang kuat terhadap sel kanser dengan ketoksikan minimum kepada sel dan tisu normal11,17,50,55–57,59,124.

Peningkatan Kekebalan Antitumor dengan Puasa atau FMD

Data terkini mencadangkan bahawa puasa atau FMD dengan sendirinya, dan pada tahap yang lebih besar apabila digabungkan dengan kemoterapi, mencetuskan pengembangan progenitor limfoid dan menggalakkan tumor serangan imun melalui mekanisme yang berbeza25,56,60,124. FMD mengurangkan ekspresi HO1, protein yang memberikan perlindungan terhadap kerosakan oksidatif dan apoptosis, dalam sel-sel kanser dalam vivo tetapi mengawal ekspresi HO1 dalam sel normal124,131. Pengurangan HO1 dalam sel kanser mengantara kemosensitisasi yang disebabkan oleh FMD dengan meningkatkan sitotoksisiti yang bergantung kepada limfosit yang menyusup ke tumor CD8+, yang mungkin difasilitasi oleh pengurangan pengawalseliaan sel T kawal selia124 (Rajah 2). Satu lagi kajian, yang mengesahkan keupayaan berpuasa atau FMD dan mimetik CR untuk meningkatkan imunosurveilans antikanser, membayangkan bahawa kesan antikanser berpuasa atau FMD mungkin digunakan untuk autophagy kompeten, tetapi bukan autophagy-deficient, kanser56. Akhir sekali, kajian baru-baru ini mengenai puasa ganti hari selama 2 minggu dalam model kanser kolon tikus menunjukkan bahawa, dengan mengaktifkan autophagy dalam sel-sel kanser, berpuasa merendahkan ekspresi CD73 dan seterusnya mengurangkan pengeluaran adenosin imunosupresif oleh sel-sel kanser60. Akhirnya, downregulation CD73 melalui puasa ditunjukkan untuk menghalang peralihan makrofaj kepada fenotip imunosupresif M2 (Rajah 2). Berdasarkan kajian ini, adalah menarik untuk membuat spekulasi bahawa FMD mungkin berguna terutamanya dan bukannya atau digabungkan dengan perencat pusat pemeriksaan imun132, vaksin kanser atau ubat lain yang mendorong antitumor imuniti, termasuk beberapa kemoterapi konvensional133.

Diet Antikanser dalam Model Tikus

Secara keseluruhan, hasil kajian praklinikal puasa atau FMD dalam model kanser haiwan, termasuk model untuk kanser metastatik (Jadual 2), menunjukkan bahawa puasa berkala atau FMD mencapai kesan antikanser pleiotropik dan mempotensiasikan aktiviti kemoterapi dan TKI sambil memberikan kesan perlindungan dan regeneratif. dalam pelbagai organ22,25. Mencapai kesan yang sama tanpa berpuasa dan/atau FMD memerlukan pengenalan dahulu dan kemudian penggunaan berbilang ubat yang berkesan, mahal dan kerap toksik dan mungkin tanpa kelebihan untuk mendorong perlindungan sel yang sihat. Perlu diperhatikan bahawa dalam sekurang-kurangnya dua kajian berpuasa digabungkan dengan kemoterapi terbukti sebagai satu-satunya campur tangan yang mampu mencapai sama ada regresi tumor lengkap atau kelangsungan hidup jangka panjang dalam pecahan yang konsisten daripada haiwan yang dirawat11,59

KD kronik juga menunjukkan a tumor kesan melambatkan pertumbuhan apabila digunakan sebagai monoterapi, terutamanya dalam model tikus kanser otak77,78,80–82,84,134. Glioma pada tikus yang dikekalkan pada KD kronik telah mengurangkan ekspresi penanda hipoksia karbonik anhidrase 9 dan faktor boleh diinduksi hipoksia 1?, mengurangkan pengaktifan faktor-?B nuklear dan mengurangkan ekspresi penanda vaskular (iaitu, reseptor faktor pertumbuhan endothelial vaskular 2, matriks metalloproteinase 2 dan vimentin)86. Dalam model tetikus intrakranial glioma, tikus yang diberi makan KD dipamerkan meningkat tumor-reaktif tindak balas imun semula jadi dan adaptif yang terutamanya dimediasi oleh sel T CD8+79. KD ditunjukkan untuk meningkatkan aktiviti carboplatin, cyclophosphamide dan radioterapi dalam glioma, kanser paru-paru and model tetikus neuroblastoma73–75,135. Di samping itu, kajian baru-baru ini menunjukkan bahawa KD boleh menjadi sangat berguna dalam kombinasi dengan perencat PI3K72. Dengan menyekat insulin isyarat, agen ini menggalakkan pecahan glikogen dalam hati dan menghalang pengambilan glukosa dalam otot rangka, yang membawa kepada sementara hiperglikemia dan kepada pelepasan insulin pampasan daripada pankreas (fenomena yang dikenali sebagai �maklum balas insulin�). Sebaliknya, ini meningkatkan dalam tahap insulin, yang boleh berlarutan, terutamanya pada pesakit dengan rintangan insulin, mengaktifkan semula PI3K�mTOR isyarat in tumor, dengan itu sangat mengehadkan faedah perencat PI3K. KD terbukti sangat berkesan untuk menghalang maklum balas insulin sebagai tindak balas kepada ubat-ubatan ini dan untuk meningkatkan aktiviti antikanser mereka dengan kuat dalam tetikus. Akhirnya, menurut kajian dalam model cachexia yang disebabkan oleh tumor murine (tumor MAC16), KD boleh membantu mencegah kehilangan jisim badan lemak dan bukan lemak pada pesakit kanser85.

CR mengurangkan tumorigenesis dalam model kanser tetikus genetik, model tetikus dengan tumorigenesis spontan dan model tetikus kanser akibat karsinogen, serta dalam monyet91,92,97,98,101,102,104�106,108,109,136�138. Sebaliknya, kajian mendapati bahawa CR dari usia pertengahan sebenarnya meningkatkan kejadian neoplasma sel plasma dalam C57Bl/6 tikus139. Walau bagaimanapun, dalam kajian yang sama, CR juga memanjangkan jangka hayat maksimum sebanyak kira-kira 15%, dan peningkatan yang diperhatikan dalam kejadian kanser dikaitkan dengan peningkatan umur panjang tikus yang menjalani CR, umur di mana membawa tumor tikus yang menjalani CR mati dan peratusan membawa tumor tikus yang menjalani CR yang mati. Oleh itu, penulis membuat kesimpulan bahawa CR mungkin menghalang promosi dan/atau perkembangan kanser limfoid sedia ada. Meta-analisis yang membandingkan CR kronik dengan CR sekejap dari segi keupayaan mereka untuk mencegah kanser dalam tikus menyimpulkan bahawa CR berselang adalah lebih berkesan dalam model tetikus kejuruteraan genetik, tetapi ia kurang berkesan dalam model tikus yang disebabkan oleh kimia90. CR ditunjukkan perlahan tumor pertumbuhan dan/atau untuk melanjutkan kelangsungan hidup tikus dalam pelbagai model tetikus kanser, termasuk kanser ovari dan pankreas140,94 dan neuroblastoma81.

Yang penting, CR meningkatkan aktiviti rawatan antikanser dalam beberapa model kanser, termasuk aktiviti antibodi antiIGF1R (ganitumab) terhadap kanser prostat141, cyclophosphamide terhadap sel neuroblastoma135 dan perencatan autophagy dalam xenograf HRAS-G12V yang mengubah sel epitelium buah pinggang tikus bayi abadi100. Walau bagaimanapun, CR atau KD dalam kombinasi dengan terapi antikanser nampaknya kurang berkesan berbanding berpuasa. Kajian tikus mendapati, berbeza dengan puasa sahaja, CR sahaja tidak dapat mengurangkan pertumbuhan glioma tikus GL26 yang tumbuh secara subkutan dan, sekali lagi, berbeza dengan puasa jangka pendek, CR tidak meningkatkan aktiviti cisplatin terhadap payudara 4T1 subkutan. tumor51. Dalam kajian yang sama, puasa juga terbukti jauh lebih berkesan daripada CR dan KD dalam meningkatkan toleransi doxorubicin51. Walaupun berpuasa atau FMD, CR dan KD berkemungkinan bertindak dan memodulasi pertindihan isyarat laluan, puasa atau FMD mungkin menjejaskan mekanisme sedemikian dengan cara yang lebih drastik semasa fasa akut yang sengit dengan tempoh maksimum beberapa hari.

Fasa penyampaian semula boleh memihak pemulihan homeostasis seluruh organisma tetapi juga mengaktifkan dan mencergaskan mekanisme yang boleh menggalakkan pengiktirafan dan penyingkiran tumor dan menjana semula sel-sel yang sihat. CR dan KD adalah campur tangan kronik yang hanya mampu menekan secara sederhana laluan pengesan nutrien, mungkin tanpa mencapai ambang tertentu yang diperlukan untuk meningkatkan kesan ubat antikanser, sambil mengenakan beban besar dan selalunya penurunan berat badan yang progresif. CR dan KD sebagai rejimen pemakanan kronik pada pesakit kanser adalah sukar untuk dilaksanakan dan berkemungkinan menanggung risiko kesihatan. CR berkemungkinan akan menyebabkan kehilangan jisim badan tanpa lemak yang teruk dan pengurangan hormon steroid dan mungkin fungsi imun142. KD kronik juga dikaitkan dengan kesan sampingan yang serupa walaupun kurang teruk143. Oleh itu, puasa berkala dan kitaran FMD yang berlangsung kurang daripada 5 hari digunakan bersama-sama terapi standard mempunyai potensi tinggi untuk memperbaiki rawatan kanser sambil mengurangkan kesan sampingannya. Terutama, adalah penting untuk mengkaji kesan gabungan FMD berkala, KD kronik and terapi standard, terutamanya untuk rawatan kanser yang agresif seperti glioma.

Puasa dan FMD dalam Pencegahan Kanser

Kajian dan kajian epidemiologi pada haiwan, termasuk monyet108,109,144, dan manusia menyokong tanggapan bahawa CR kronik dan puasa berkala dan/atau FMD boleh mempunyai kesan pencegahan kanser pada manusia. Namun begitu, CR sukar dilaksanakan dalam populasi umum kerana isu pematuhan dan kemungkinan kesan sampingan115. Oleh itu, sementara pengesyoran berasaskan bukti tentang makanan untuk digemari (atau dielakkan) serta cadangan gaya hidup untuk mengurangkan risiko kanser semakin mantap6,8,9,15, matlamat sekarang adalah untuk mengenal pasti dan, mungkin, menyeragamkan yang diterima dengan baik, berkala. rejimen diet dengan kesan sampingan yang rendah atau tiada dan menilai keberkesanan pencegahan kanser dalam kajian klinikal.

Seperti yang dibincangkan sebelum ini, kitaran FMD menyebabkan penurunan regulasi IGF1 dan glukosa dan peningkatan regulasi IGFBP1 dan badan keton, yang merupakan perubahan yang serupa dengan yang disebabkan oleh puasa itu sendiri dan merupakan penanda bio bagi tindak balas puasa22. Apabila C57Bl/6 tikus (yang berkembang secara spontan tumor, terutamanya limfoma, mengikut usia) diberi makan FMD sedemikian selama 4 hari dua kali sebulan bermula pada usia pertengahan dan diet ad libitum dalam tempoh antara kitaran FMD, kejadian neoplasma dikurangkan daripada kira-kira 70% pada tikus pada kawalan. diet kepada kira-kira 40% pada tikus dalam kumpulan FMD (pengurangan 43% keseluruhan)22. Di samping itu, FMD menangguhkan lebih 3 bulan kejadian kematian berkaitan neoplasma, dan bilangan haiwan dengan pelbagai lesi abnormal adalah lebih daripada tiga kali ganda lebih tinggi dalam kumpulan kawalan berbanding tikus FMD, menunjukkan bahawa banyak tumor dalam tikus FMD kurang agresif atau jinak.

Kajian terdahulu mengenai puasa ganti hari, yang dilakukan pada tikus pertengahan umur selama 4 bulan, juga mendapati bahawa berpuasa mengurangkan kejadian limfoma, menjadikan ia daripada 33% (untuk tikus kawalan) kepada 0% (dalam puasa). haiwan)145, walaupun kerana tempoh kajian yang singkat tidak diketahui sama ada rejimen puasa ini menghalang atau hanya melambatkan tumor permulaan. Tambahan pula, puasa ganti hari mengenakan 15 hari sebulan berpuasa air sahaja yang lengkap, manakala dalam eksperimen FMD yang diterangkan di atas tikus diletakkan pada diet yang menyediakan jumlah makanan terhad untuk hanya 8 hari sebulan. Pada manusia, 3 kitaran FMD 5 hari sekali sebulan telah ditunjukkan untuk mengurangkan obesiti perut dan penanda keradangan serta paras IGF1 dan glukosa dalam subjek dengan paras penanda ini62 yang tinggi, menunjukkan bahawa penggunaan FMD secara berkala berpotensi mempunyai kesan pencegahan untuk obesiti yang berkaitan atau berkaitan dengan keradangan, tetapi juga yang lain, kanser pada manusia, seperti yang telah ditunjukkan untuk tikus22.

Oleh itu, hasil kajian praklinikal yang menjanjikan digabungkan dengan data klinikal mengenai kesan FMD ke atas faktor risiko untuk berkaitan dengan penuaan penyakit, termasuk kanser62, memberi sokongan kepada kajian rawak masa depan FMD sebagai alat yang mungkin berkesan untuk mencegah kanser, serta lain-lain berkaitan dengan penuaan keadaan kronik, pada manusia.

Kebolehgunaan Klinikal dalam Onkologi

Empat kajian kebolehlaksanaan puasa dan FMD pada pesakit yang menjalani kemoterapi telah diterbitkan setakat hari ini52,53,58,61. Dalam siri kes 10 pesakit yang didiagnosis dengan pelbagai jenis kanser, termasuk kanser payudara, prostat, ovari, rahim, paru-paru dan esofagus, yang berpuasa secara sukarela sehingga 140 jam sebelum dan/atau sehingga 56 jam selepas kemoterapi, tiada kesan sampingan utama yang disebabkan dengan berpuasa sendiri selain daripada kelaparan dan pening dilaporkan58. Pesakit (enam) yang menjalani kemoterapi dengan dan tanpa berpuasa melaporkan pengurangan ketara dalam keletihan, kelemahan dan kesan buruk gastrousus semasa berpuasa. Di samping itu, pada pesakit di mana perkembangan kanser boleh dinilai, berpuasa tidak menghalang pengurangan yang disebabkan oleh kemoterapi dalam jumlah tumor atau dalam penanda tumor. Dalam kajian lain, 13 wanita dengan HER2 (juga dikenali sebagai ERBB2) negatif, kanser payudara peringkat II/III yang menerima neo-adjuvant taxotere, adriamycin dan cyclophosphamide (TAC) kemoterapi secara rawak untuk berpuasa (air sahaja) 24 jam sebelum dan selepas memulakan kemoterapi atau kepada pemakanan mengikut garis panduan standard52.

Puasa jangka pendek diterima dengan baik dan mengurangkan penurunan purata eritrosit dan kiraan trombosit 7 hari selepas kemoterapi. Menariknya, dalam kajian ini, tahap ?-H2AX (penanda kerosakan DNA) telah meningkat 30 minit selepas kemoterapi dalam leukosit daripada pesakit yang tidak berpuasa tetapi tidak pada pesakit yang telah berpuasa. Dalam peningkatan dos puasa pada pesakit yang menjalani kemoterapi berasaskan platinum, 20 pesakit (yang kebanyakannya dirawat untuk kanser urothelial, ovari atau payudara) secara rawak untuk berpuasa selama 24, 48 atau 72 jam (dibahagikan sebagai 48 jam sebelum kemoterapi dan 24 jam selepas kemoterapi. )53. Kriteria kebolehlaksanaan (ditakrifkan sebagai tiga atau lebih daripada enam subjek dalam setiap kohort yang memakan?200kcal sehari semasa tempoh puasa tanpa ketoksikan berlebihan) telah dipenuhi. Ketoksikan berkaitan puasa sentiasa gred 2 atau ke bawah, yang paling biasa adalah keletihan, sakit kepala and pening. Seperti dalam kajian terdahulu, pengurangan kerosakan DNA (seperti yang dikesan oleh ujian komet) dalam leukosit daripada subjek yang berpuasa sekurang-kurangnya 48 jam (berbanding dengan subjek yang berpuasa hanya 24 jam) juga boleh dikesan dalam percubaan kecil ini. Di samping itu, trend yang tidak ketara ke arah kurang neutropenia gred 3 atau gred 4 pada pesakit yang berpuasa selama 48 dan 72 jam berbanding mereka yang berpuasa hanya 24 jam juga didokumenkan.

Baru-baru ini, percubaan klinikal crossover rawak telah dijalankan untuk menilai kesan FMD ke atas kualiti hidup dan kesan sampingan kemoterapi dalam sejumlah 34 pesakit dengan kanser payudara atau ovari61. FMD terdiri daripada setiap hari pengambilan kalori <400kcal, terutamanya oleh jus dan sup, bermula 36-48 jam sebelum permulaan kemoterapi dan berlangsung sehingga 24 jam selepas tamat kemoterapi. Dalam kajian ini, FMD menghalang kemoterapi yang disebabkan pengurangan kualiti hidup dan ia juga mengurangkan keletihan. Sekali lagi, tiada kejadian buruk FMD yang serius dilaporkan. Beberapa ujian klinikal lain FMD dalam kombinasi dengan kemoterapi atau dengan jenis rawatan aktif lain sedang dijalankan di hospital AS dan Eropah, terutamanya pada pesakit yang didiagnosis dengan kanser payudara atau prostat63,65-68. Ini sama ada kajian klinikal satu lengan untuk menilai keselamatan dan kebolehlaksanaan FMD atau kajian klinikal rawak yang memfokuskan sama ada pada kesan FMD terhadap ketoksikan kemoterapi atau pada kualiti hidup pesakit semasa kemoterapi itu sendiri. Secara keseluruhan, kajian ini kini telah mendaftarkan lebih 300 pesakit, dan keputusan pertama mereka dijangka tersedia pada 2019.

Cabaran dalam Klinik

Kajian puasa berkala atau FMD dalam onkologi tidak terlepas daripada kebimbangan, terutamanya berkaitan dengan kemungkinan bahawa jenis rejimen diet ini boleh mencetuskan kekurangan zat makanan, sarcopenia, and cachexia dalam pesakit yang terdedah atau lemah (contohnya, pesakit yang mengalami anoreksia akibat kemoterapi)18,19. Walau bagaimanapun, tiada kejadian penurunan berat badan yang teruk (di atas gred 3) atau kekurangan zat makanan dilaporkan dalam kajian klinikal berpuasa dalam kombinasi dengan kemoterapi yang diterbitkan setakat ini, dan pesakit yang mengalami penurunan berat badan semasa berpuasa biasanya memulihkan berat badan mereka sebelum kitaran seterusnya tanpa bahaya yang dapat dikesan. Namun begitu, kami mengesyorkan agar anoreksia berkala dan penilaian status pemakanan menggunakan pendekatan standard emas18,19,146�150 harus menjadi bahagian penting dalam kajian ini dan bahawa sebarang kemerosotan nutrisi yang berlaku pada pesakit yang menjalani puasa dan/atau FMD diperbetulkan dengan cepat.

kesimpulan

Puasa berkala atau FMD secara konsisten menunjukkan kesan antikanser yang kuat dalam model kanser tikus termasuk keupayaan untuk mempotensiasikan kemoradioterapi dan TKI serta mencetuskan imuniti antikanser. Kitaran FMD lebih boleh dilaksanakan daripada rejimen diet kronik kerana ia membenarkan pesakit mengambil makanan secara teratur semasa FMD, mengekalkan diet normal antara kitaran dan tidak mengakibatkan penurunan berat badan yang teruk dan mungkin kesan buruk pada sistem imun dan endokrin. Terutama, sebagai terapi mandiri, puasa berkala atau kitaran FMD mungkin akan menunjukkan keberkesanan yang terhad terhadap tumor yang telah ditetapkan. Malah, pada tikus, puasa atau FMD menjejaskan perkembangan beberapa kanser sama seperti kemoterapi, tetapi sahaja, mereka jarang sepadan dengan kesan yang diperolehi dalam kombinasi dengan ubat kanser yang boleh mengakibatkan kelangsungan hidup bebas kanser11,59. Oleh itu, kami mencadangkan bahawa ia adalah gabungan kitaran FMD berkala dengan rawatan standard yang memegang potensi tertinggi untuk menggalakkan kelangsungan hidup bebas kanser dalam pesakit, seperti yang dicadangkan oleh model tetikus11,59 (Rajah 3).

Gabungan ini mungkin sangat kuat untuk beberapa sebab: pertama, ubat kanser dan terapi lain boleh berkesan, tetapi sebahagian daripada pesakit tidak bertindak balas kerana sel kanser menggunakan strategi metabolik alternatif yang membawa kepada kelangsungan hidup. Mod metabolik alternatif ini adalah lebih sukar untuk dikekalkan dalam keadaan berpuasa atau FMD kerana kekurangan atau perubahan dalam glukosa, asid amino tertentu, hormon dan faktor pertumbuhan, serta dalam laluan lain yang tidak diketahui yang membawa kepada kematian sel. Kedua, puasa atau FMD boleh menghalang atau mengurangkan pemerolehan rintangan. Ketiga, puasa atau FMD melindungi sel dan organ normal daripada kesan sampingan yang disebabkan oleh pelbagai jenis ubat kanser. Berdasarkan bukti praklinikal dan klinikal kebolehlaksanaan, keselamatan dan keberkesanan (pada mengurangkan IGF1, lemak viseral and faktor risiko kardiovaskular), FMD juga muncul sebagai pendekatan pemakanan yang berdaya maju untuk dikaji dalam pencegahan kanser. Cabaran masa depan yang penting adalah untuk mengenal pasti mereka tumor itulah calon terbaik untuk mendapat manfaat daripada puasa atau FMD. Walaupun dalam jenis kanser yang nampaknya kurang responsif terhadap puasa atau FMD, masih mungkin untuk mengenal pasti mekanisme rintangan dan campur tangan dengan ubat yang dapat memulihkan rintangan itu. Sebaliknya, lebih berhati-hati harus diambil dengan jenis diet lain, terutamanya jika tinggi kalori, kerana ia boleh menyebabkan lebih teruk dan tidak menghalang. pertumbuhan kanser tertentu. Sebagai contoh, KD meningkat pertumbuhan model melanoma dengan BRAF bermutasi pada tikus123, dan ia juga dilaporkan mempercepatkan perkembangan penyakit dalam model AML tetikus72.

Tambahan pula, adalah penting untuk menggunakan FMD dengan pemahaman tentang mekanisme tindakan, kerana potensinya jika digunakan secara tidak betul boleh menghasilkan kesan negatif. Sebagai contoh, apabila tikus dipuasakan dan dirawat dengan karsinogen yang kuat sebelum dimakan semula, ini mengakibatkan pertumbuhan fokus yang menyimpang dalam hati, kolon. and rektum jika dibandingkan dengan tikus tidak berpuasa151,152. Walaupun mekanisme yang terlibat dalam kesan ini tidak difahami, dan fokus ini mungkin tidak menghasilkan tumor, kajian ini mencadangkan bahawa tempoh minimum 24 48jam antara rawatan kemoterapi dan kembali ke diet biasa adalah penting untuk mengelak daripada menggabungkan isyarat pertumbuhan semula yang hadir semasa penyusuan semula selepas berpuasa dengan tahap ubat toksik yang tinggi seperti kemoterapi. Kajian klinikal puasa atau FMD pada pesakit yang menjalani kemoterapi menyokong kebolehlaksanaan dan keselamatan keseluruhan52,53,58,61. Dalam percubaan rawak bersaiz kecil yang mendaftarkan 34 pesakit, FMD membantu pesakit mengekalkan kualiti hidup mereka semasa kemoterapi dan mengurangkan keletihan61. Di samping itu, data awal mencadangkan potensi puasa atau FMD untuk dikurangkan akibat kemoterapi Kerosakan DNA dalam sel yang sihat pada pesakit52,53.

Kajian klinikal berterusan FMD pada pesakit kanser63,65–68 akan memberikan jawapan yang lebih kukuh sama ada menetapkan FMD berkala dalam kombinasi dengan agen antikanser konvensional membantu meningkatkan toleransi dan aktiviti yang terakhir. Adalah penting untuk mempertimbangkan bahawa FMD tidak akan berkesan dalam mengurangkan kesan sampingan rawatan kanser pada semua pesakit dan mereka juga tidak akan berusaha untuk meningkatkan keberkesanan semua terapi, tetapi mereka mempunyai potensi besar untuk melakukannya sekurang-kurangnya untuk sebahagian dan mungkin. untuk sebahagian besar pesakit dan ubat-ubatan. Pesakit yang lemah atau kekurangan zat makanan atau pesakit yang berisiko kekurangan zat makanan tidak seharusnya didaftarkan dalam kajian klinikal puasa atau FMD, dan status pemakanan pesakit dan anoreksia harus dipantau dengan teliti sepanjang ujian klinikal. Sesuai pengambilan protein, asid lemak penting, vitamin and galian digabungkan, jika boleh, dengan aktiviti fizikal ringan dan/atau sederhana bertujuan untuk meningkatkan otot besar-besaran hendaklah digunakan di antara kitaran puasa atau FMD agar pesakit mengekalkan jisim badan tanpa lemak yang sihat18,19. Pendekatan diet multimodal ini akan memaksimumkan faedah berpuasa atau FMD dan pada masa yang sama melindungi pesakit daripada kekurangan zat makanan.

Rujukan: