Kemurungan adalah salah satu isu kesihatan mental yang paling biasa di Amerika Syarikat. Penyelidikan semasa mencadangkan bahawa kemurungan terhasil daripada gabungan aspek genetik, biologi, ekologi dan psikologi. Kemurungan adalah gangguan psikiatri utama di seluruh dunia dengan tekanan ekonomi dan psikologi yang ketara terhadap masyarakat. Nasib baik, kemurungan, walaupun kes yang paling teruk, boleh dirawat. Lebih awal rawatan boleh dimulakan, lebih berkesan.

Akibatnya, walau bagaimanapun, terdapat keperluan untuk penanda bio teguh yang akan membantu dalam meningkatkan diagnosis untuk mempercepatkan proses penemuan ubat dan/atau ubat untuk setiap pesakit yang mengalami gangguan itu. Ini adalah objektif, penunjuk fisiologi periferi yang kehadiran boleh digunakan untuk meramalkan kebarangkalian permulaan atau kewujudan kemurungan, berstrata mengikut keterukan atau simptomologi, menunjukkan ramalan dan prognosis atau memantau tindak balas terhadap campur tangan terapeutik. Tujuan artikel berikut adalah untuk menunjukkan pandangan terkini, cabaran semasa dan prospek masa depan mengenai penemuan pelbagai biomarkers untuk kemurungan dan bagaimana ini boleh membantu meningkatkan diagnosis dan rawatan.

Penanda Bio untuk Kemurungan: Cerapan Terkini, Cabaran Semasa dan Prospek Masa Depan

Abstrak

Banyak penyelidikan telah melibatkan beratus-ratus penanda bio yang diduga untuk kemurungan, tetapi masih belum menjelaskan sepenuhnya peranan mereka dalam penyakit kemurungan atau menentukan apa yang tidak normal di mana pesakit dan bagaimana maklumat biologi boleh digunakan untuk meningkatkan diagnosis, rawatan dan prognosis. Kekurangan kemajuan ini sebahagiannya disebabkan oleh sifat dan kepelbagaian kemurungan, bersama-sama dengan kepelbagaian metodologi dalam literatur penyelidikan dan pelbagai besar biomarker yang berpotensi, ekspresi yang sering berbeza-beza mengikut banyak faktor. Kami menyemak kesusasteraan yang ada, yang menunjukkan bahawa penanda yang terlibat dalam proses keradangan, neurotropik dan metabolik, serta komponen sistem neurotransmitter dan neuroendokrin, mewakili calon yang sangat menjanjikan. Ini boleh diukur melalui penilaian genetik dan epigenetik, transkriptom dan proteomik, metabolomik dan neuroimaging. Penggunaan pendekatan baru dan program penyelidikan sistematik kini diperlukan untuk menentukan sama ada, dan yang mana, biomarker boleh digunakan untuk meramalkan tindak balas terhadap rawatan, menstratkan pesakit kepada rawatan khusus dan membangunkan sasaran untuk campur tangan baharu. Kami menyimpulkan bahawa terdapat banyak janji untuk mengurangkan beban kemurungan melalui pembangunan dan pengembangan lagi saluran penyelidikan ini.

Kata kunci: gangguan mood, gangguan kemurungan utama, keradangan, tindak balas rawatan, stratifikasi, ubat peribadi

Pengenalan

Cabaran dalam Kesihatan Mental dan Gangguan Mood

Walaupun psikiatri mempunyai beban berkaitan penyakit yang lebih besar daripada mana-mana kategori diagnostik perubatan lain,1 perbezaan penghargaan masih jelas antara kesihatan fizikal dan mental merentas banyak domain termasuk pembiayaan penyelidikan2 dan penerbitan.3 Antara kesukaran yang dihadapi oleh kesihatan mental ialah kekurangan. konsensus sekitar klasifikasi, diagnosis dan rawatan yang berpunca daripada pemahaman yang tidak lengkap tentang proses yang mendasari gangguan ini. Ini amat ketara dalam gangguan mood, kategori yang terdiri daripada beban tunggal terbesar dalam kesihatan mental.3 Gangguan mood yang paling lazim, gangguan kemurungan utama (MDD), adalah penyakit yang kompleks dan heterogen di mana sehingga 60% pesakit mungkin mengalami. beberapa tahap rintangan rawatan yang memanjangkan dan memburukkan episod.4 Untuk gangguan mood, dan dalam bidang kesihatan mental yang lebih luas, hasil rawatan mungkin akan bertambah baik dengan penemuan subtipe homogen yang teguh dalam (dan merentas) kategori diagnostik, yang mana rawatan boleh berstrata. Sebagai mengiktiraf perkara ini, inisiatif global untuk menggambarkan subjenis berfungsi kini sedang dijalankan, seperti kriteria domain penyelidikan.5 Telah dikemukakan bahawa penanda biologi adalah calon keutamaan untuk subtaip gangguan mental.6

Memperbaiki Tindak Balas terhadap Rawatan untuk Kemurungan

Walaupun terdapat pelbagai pilihan rawatan untuk kemurungan utama, hanya kira-kira satu pertiga daripada pesakit dengan MDD mencapai pengampunan walaupun menerima rawatan antidepresan optimum mengikut garis panduan konsensus dan menggunakan penjagaan berasaskan pengukuran, dan kadar tindak balas rawatan kelihatan menurun dengan setiap rawatan baharu .7 Tambahan pula, kemurungan tahan rawatan (TRD) dikaitkan dengan peningkatan kemerosotan fungsi, kematian, morbiditi dan episod berulang atau kronik dalam jangka panjang.8,9 Oleh itu, mendapatkan penambahbaikan dalam tindak balas rawatan di mana-mana peringkat klinikal akan memberi manfaat yang lebih luas untuk hasil keseluruhan dalam kemurungan. Walaupun beban besar yang dikaitkan dengan TRD, penyelidikan dalam bidang ini adalah jarang. Takrifan TRD tidak diseragamkan, walaupun terdapat percubaan sebelumnya:4 sesetengah kriteria memerlukan hanya satu percubaan rawatan yang gagal mencapai pengurangan skor simptom sebanyak 50% (daripada ukuran keterukan kemurungan yang disahkan), manakala yang lain memerlukan pengampunan penuh tidak tercapai. atau tidak bertindak balas kepada sekurang-kurangnya dua antidepresan yang diuji secukupnya daripada kelas berbeza dalam satu episod untuk dianggap TRD.4,10 Tambahan pula, pementasan dan ramalan rintangan rawatan diperbaiki dengan menambahkan ciri klinikal utama keterukan dan kronik kepada bilangan rawatan yang gagal. .9,11 Namun begitu, ketidakkonsistenan dalam definisi ini menjadikan tafsiran literatur penyelidikan tentang TRD menjadi tugas yang lebih kompleks.

Untuk mempertingkatkan tindak balas terhadap rawatan, adalah amat membantu untuk mengenal pasti faktor risiko ramalan bagi tidak bertindak balas. Beberapa peramal umum TRD telah dicirikan, termasuk kekurangan remisi penuh selepas episod sebelumnya, kebimbangan komorbid, bunuh diri dan permulaan awal kemurungan, serta keperibadian (terutamanya extraversion rendah, pergantungan ganjaran yang rendah dan neurotikisme yang tinggi) dan faktor genetik.12 Penemuan ini disokong oleh ulasan yang mensintesis bukti secara berasingan untuk rawatan farmakologi13 dan psikologi14 untuk kemurungan. Antidepresan dan terapi tingkah laku kognitif menunjukkan keberkesanan yang hampir setanding,15 tetapi disebabkan oleh mekanisme tindakan yang berbeza mungkin dijangka mempunyai peramal tindak balas yang berbeza. Walaupun trauma awal kehidupan telah lama dikaitkan dengan hasil klinikal yang lebih buruk dan tindak balas yang berkurangan terhadap rawatan, 16 petunjuk awal menunjukkan bahawa orang yang mempunyai sejarah trauma zaman kanak-kanak mungkin bertindak balas dengan lebih baik terhadap terapi psikologi berbanding terapi farmakologi.17 Walaupun begitu, ketidakpastian tetap berlaku dan sedikit pemperibadian atau stratifikasi rawatan telah mencapai amalan klinikal.18

Kajian ini memberi tumpuan kepada bukti yang menyokong utiliti biomarker sebagai alat klinikal yang berpotensi berguna untuk meningkatkan tindak balas rawatan untuk kemurungan.

Penanda Bio: Sistem dan Sumber

Biomarker menyediakan sasaran yang berpotensi untuk mengenal pasti peramal tindak balas kepada pelbagai intervensi.19 Bukti setakat ini menunjukkan bahawa penanda yang mencerminkan aktiviti keradangan, neurotransmiter, neurotropik, neuroendokrin dan sistem metabolik mungkin dapat meramalkan hasil kesihatan mental dan fizikal pada individu yang sedang tertekan. , tetapi terdapat banyak ketidakselarasan antara penemuan.20 Dalam tinjauan ini, kami memberi tumpuan kepada lima sistem biologi ini.

Untuk mencapai pemahaman penuh tentang laluan molekul dan sumbangannya dalam gangguan psikiatri, kini dianggap penting untuk menilai pelbagai �tahap� biologi, dalam apa yang popular dirujuk sebagai pendekatan �omics�.21 Rajah 1 memberikan gambaran yang berbeza tahap biologi di mana setiap lima sistem boleh dinilai, dan potensi sumber penanda yang mana penilaian ini boleh dijalankan. Walau bagaimanapun, ambil perhatian bahawa walaupun setiap sistem boleh diperiksa pada setiap peringkat omik, sumber pengukuran optimum jelas berbeza pada setiap peringkat. Sebagai contoh, neuroimaging menyediakan platform untuk penilaian tidak langsung struktur atau fungsi otak, manakala pemeriksaan protein dalam darah secara langsung menilai penanda. Transcriptomics22 dan metabolomics23 semakin popular, menawarkan penilaian ke atas sejumlah besar penanda, dan Projek Mikrobiom Manusia kini cuba mengenal pasti semua mikroorganisma dan komposisi genetiknya dalam manusia.24 Teknologi baru meningkatkan keupayaan kita untuk mengukur ini, termasuk melalui sumber tambahan ; contohnya, hormon seperti kortisol kini boleh diuji dalam rambut atau kuku (memberikan petunjuk kronik) atau peluh (menyediakan pengukuran berterusan),25 serta dalam darah, cecair serebrospinal, air kencing dan air liur.

Memandangkan bilangan sumber, tahap dan sistem yang diduga terlibat dalam kemurungan, tidaklah menghairankan bahawa skala biomarker dengan potensi translasi adalah luas. Terutamanya, apabila interaksi antara penanda dipertimbangkan, mungkin tidak mungkin bahawa pemeriksaan biomarker tunggal secara berasingan akan menghasilkan penemuan yang bermanfaat untuk meningkatkan amalan klinikal. Schmidt et al26 mencadangkan penggunaan panel biomarker dan, seterusnya, Brand et al27 menggariskan panel draf berdasarkan bukti klinikal dan praklinikal terdahulu untuk MDD, mengenal pasti 16 sasaran biomarker �kuat�, setiap satunya jarang menjadi penanda tunggal. Ia terdiri daripada pengurangan isipadu bahan kelabu (dalam kawasan hippocampal, korteks prefrontal dan ganglia basal), perubahan kitaran sirkadian, hiperkortisolisme dan gambaran lain hiperaktivasi paksi hipotalamus-pituitari-adrenal (HPA), disfungsi tiroid, pengurangan dopamin, noradrenalin atau asid 5-hydroxyindoleacetic. , peningkatan glutamat, peningkatan superoksida dismutase dan peroksidasi lipid, dilemahkan kitaran adenosin 3?,5?-monophosphate dan aktiviti laluan kinase protein diaktifkan mitogen, peningkatan sitokin proinflamasi, perubahan kepada tryptophan, kynurenine, insulin dan polimorfisme genetik tertentu. Penanda ini tidak dipersetujui secara konsensus dan boleh diukur dalam pelbagai cara; adalah jelas bahawa kerja yang tertumpu dan sistematik mesti menangani tugas yang sangat besar ini untuk membuktikan manfaat klinikal mereka.

Matlamat Kajian ini

Sebagai tinjauan luas yang sengaja, artikel ini bertujuan untuk menentukan keperluan keseluruhan untuk penyelidikan biomarker dalam kemurungan dan sejauh mana biomarker memegang potensi translasi sebenar untuk meningkatkan tindak balas terhadap rawatan. Kami bermula dengan membincangkan penemuan yang paling penting dan menarik dalam bidang ini dan mengarahkan pembaca kepada ulasan yang lebih khusus berkaitan penanda dan perbandingan yang berkaitan. Kami menggariskan cabaran semasa yang dihadapi berdasarkan bukti, digabungkan dengan keperluan untuk mengurangkan beban kemurungan. Akhir sekali, kami melihat ke hadapan kepada laluan penyelidikan penting untuk menghadapi cabaran semasa dan implikasinya terhadap amalan klinikal.

Wawasan Terkini

Pencarian biomarker berguna secara klinikal untuk orang yang mengalami kemurungan telah menjana penyiasatan yang meluas sejak setengah abad yang lalu. Rawatan yang paling biasa digunakan adalah diilhamkan daripada teori kemurungan monoamine; seterusnya, hipotesis neuroendokrin mendapat banyak perhatian. Dalam beberapa tahun kebelakangan ini, penyelidikan yang paling prolifik telah mengelilingi hipotesis radang kemurungan. Walau bagaimanapun, sebilangan besar artikel ulasan yang berkaitan telah memfokuskan pada semua lima sistem; lihat Jadual 1 dan di bawah untuk koleksi cerapan terkini merentas sistem biomarker. Walaupun diukur pada banyak peringkat, protein yang berasal dari darah telah diperiksa secara meluas dan menyediakan sumber biomarker yang mudah, kos efektif dan mungkin lebih dekat dengan potensi translasi daripada sumber lain; Oleh itu, lebih terperinci diberikan kepada biomarker yang beredar dalam darah.

Dalam kajian sistematik baru-baru ini, Jani et al20 memeriksa biomarker berasaskan darah periferal untuk kemurungan yang berkaitan dengan hasil rawatan. Daripada hanya 14 kajian yang disertakan (dicari sehingga awal 2013), 36 biomarker telah dikaji di mana 12 daripadanya adalah peramal penting indeks tindak balas mental atau fizikal dalam sekurang-kurangnya satu penyiasatan. Mereka yang dikenal pasti sebagai berpotensi mewakili faktor risiko untuk tidak bertindak balas termasuk protein radang: interleukin rendah (IL) -12p70, nisbah limfosit kepada kiraan monosit; penanda neuroendokrin (dexamethasone nonsuppression kortisol, kortisol beredar tinggi, mengurangkan hormon perangsang tiroid); penanda neurotransmitter (serotonin rendah dan noradrenalin); metabolik (kolesterol lipoprotein berketumpatan tinggi rendah) dan faktor neurotropik (protein pengikat kalsium S100 dikurangkan). Selanjutnya, ulasan lain telah melaporkan perkaitan antara biomarker tambahan dan hasil rawatan.19,28-30 Penerangan ringkas tentang penanda yang diduga dalam setiap sistem digariskan dalam bahagian seterusnya dan dalam Jadual 2.

Penemuan Radang dalam Kemurungan

Sejak kertas mani Smith yang menggariskan hipotesis makrofaj,31 kesusasteraan yang mantap ini telah menemui peningkatan tahap pelbagai penanda proinflamasi dalam pesakit yang tertekan, yang telah disemak secara meluas.32-37 Dua belas protein keradangan telah dinilai dalam meta-analisis membandingkan tertekan dan sihat. mengawal populasi.38�43

IL-6 (P<0.001 dalam semua meta-analisis; 31 kajian termasuk) dan CRP (P<0.001; 20 kajian) muncul dengan kerap dan boleh dipercayai dinaikkan dalam kemurungan.40 Peningkatan faktor nekrosis tumor alpha (TNF?) telah dikenal pasti dalam kajian awal (P<0.001),38 tetapi heterogeniti yang besar menyebabkan ini tidak dapat disimpulkan apabila mengambil kira penyiasatan yang lebih baru (31 kajian).40 IL-1? lebih tidak dapat disimpulkan dikaitkan dengan kemurungan, dengan meta-analisis mencadangkan tahap yang lebih tinggi dalam kemurungan (P=0.03),41 tahap tinggi hanya dalam kajian Eropah42 atau tiada perbezaan daripada kawalan.40 Walaupun begitu, artikel baru-baru ini mencadangkan implikasi translasi tertentu untuk IL- 1?, 44 disokong oleh kesan yang sangat ketara daripada peningkatan IL-1? asid ribonukleik meramalkan tindak balas yang lemah terhadap antidepresan; 45 penemuan lain di atas berkaitan dengan sitokin yang berasal dari darah yang beredar. Kemokin monosit chemoattractant protein-1 telah menunjukkan peningkatan dalam peserta yang tertekan dalam satu meta-analisis.39 Interleukin IL-2, IL-4, IL-8, IL-10 dan interferon gamma tidak jauh berbeza antara pesakit yang tertekan dan kawalan pada tahap meta-analitik, tetapi tetap menunjukkan potensi dari segi perubahan dengan rawatan: IL-8 telah dilaporkan meningkat pada mereka yang mengalami kemurungan teruk secara prospektif dan keratan rentas, 46 corak perubahan yang berbeza dalam IL-10 dan interferon gamma semasa rawatan telah berlaku antara responden awal berbanding bukan responden,47 manakala IL-4 dan IL-2 telah menurun sejajar dengan pengampunan gejala.48 Dalam analisis meta, penurunan kecil bersama rawatan telah ditunjukkan untuk IL-6, IL-1?, IL- 10 dan CRP.43,49,50 Selain itu, TNF? hanya boleh dikurangkan dengan rawatan dalam responden, dan indeks penanda komposit mungkin menunjukkan peningkatan keradangan pada pesakit yang kemudiannya tidak bertindak balas terhadap rawatan.43 Walau bagaimanapun, adalah ketara bahawa hampir semua penyelidikan yang mengkaji protein keradangan dan tindak balas rawatan menggunakan ujian rawatan farmakologi. . Oleh itu, sekurang-kurangnya beberapa perubahan keradangan semasa rawatan berkemungkinan disebabkan oleh antidepresan. Kesan keradangan yang tepat bagi antidepresan yang berbeza masih belum ditubuhkan, tetapi bukti menggunakan tahap CRP mencadangkan individu bertindak balas secara berbeza terhadap rawatan tertentu berdasarkan keradangan asas: Harley et al51 melaporkan peningkatan prarawatan CRP yang meramalkan tindak balas yang lemah terhadap terapi psikologi (tingkah laku atau interpersonal kognitif). psikoterapi), tetapi tindak balas yang baik kepada nortriptyline atau fluoxetine; Uher et al52 mereplikasi penemuan ini untuk nortriptyline dan mengenal pasti kesan sebaliknya untuk escitalopram. Sebaliknya, Chang et al53 mendapati CRP yang lebih tinggi dalam responden awal kepada fluoxetine atau venlafaxine daripada bukan responden. Tambahan pula, pesakit dengan TRD dan CRP tinggi telah bertindak balas dengan lebih baik kepada TNF? infliximab antagonis daripada yang mempunyai tahap dalam julat normal.54

Bersama-sama, bukti menunjukkan bahawa walaupun semasa mengawal faktor seperti indeks jisim badan (BMI) dan umur, tindak balas keradangan kelihatan menyimpang pada kira-kira satu pertiga daripada pesakit yang mengalami kemurungan.55,56 Sistem keradangan, bagaimanapun, adalah sangat kompleks, dan terdapat banyak biomarker yang mewakili pelbagai aspek sistem ini. Baru-baru ini, sitokin dan kemokin novel tambahan telah menghasilkan bukti keabnormalan dalam kemurungan. Ini termasuk: protein perencatan makrofaj 1a, IL-1a, IL-7, IL-12p70, IL-13, IL-15, eotaxin, faktor perangsang koloni makrofaj granulosit,57 IL-5,58 IL-16,59 IL- 17,60 monocyte chemoattractant protein-4,61 timus dan kemokin terkawal pengaktifan, 62 eotaxin-3, TNFb,63 interferon protein yang disebabkan oleh gamma 10,64 serum amyloid A,65 molekul lekatan intraselular larut66. molekul lekatan sel vaskular 1.67 larut

Penemuan Faktor Pertumbuhan dalam Kemurungan

Memandangkan potensi kepentingan faktor pertumbuhan bukan neurotropik (seperti yang berkaitan dengan angiogenesis), kami merujuk kepada biomarker neurogenik di bawah takrifan faktor pertumbuhan yang lebih luas.

Faktor neurotropik yang berasal dari otak (BDNF) adalah yang paling kerap dikaji. Meta-analisis berbilang menunjukkan pengecilan protein BDNF dalam serum, yang kelihatan meningkat bersama rawatan antidepresan.68 Analisis terbaru ini menunjukkan bahawa penyimpangan BDNF ini lebih ketara pada pesakit yang paling tertekan, tetapi antidepresan kelihatan seperti meningkatkan tahap protein ini walaupun dalam ketiadaan remisi klinikal.71 proBDNF telah kurang dikaji secara meluas berbanding bentuk matang BDNF, tetapi kedua-duanya kelihatan berbeza dari segi fungsi (dari segi kesannya pada reseptor tirosin kinase B reseptor) dan baru-baru ini. bukti menunjukkan bahawa walaupun BDNF matang boleh dikurangkan dalam kemurungan, proBDNF mungkin berlebihan.70 Faktor pertumbuhan saraf yang dinilai secara periferal juga telah dilaporkan sebagai lebih rendah dalam kemurungan berbanding kawalan dalam meta-analisis, tetapi mungkin tidak diubah oleh rawatan antidepresan walaupun paling dilemahkan pada pesakit dengan kemurungan yang lebih teruk.72 Penemuan yang sama telah dilaporkan dalam meta-analisis untuk sel glialfaktor neurotropik terbitan garis.73

Faktor pertumbuhan endothelial vaskular (VEGF) mempunyai peranan dalam menggalakkan angiogenesis dan neurogenesis bersama-sama dengan ahli keluarga VEGF yang lain (cth, VEGF-C, VEGF-D) dan menjanjikan kemurungan.75 Walaupun terdapat bukti yang tidak konsisten, dua meta-analisis telah baru-baru ini menunjukkan peningkatan VEGF dalam darah pesakit tertekan berbanding dengan kawalan (merentasi 16 kajian; P<0.001).76,77 Walau bagaimanapun, VEGF rendah telah dikenal pasti dalam TRD78 dan tahap yang lebih tinggi telah meramalkan tidak bertindak balas terhadap rawatan antidepresan.79 Ia tidak difahami mengapa tahap protein VEGF akan dinaikkan, tetapi ia mungkin sebahagiannya disebabkan oleh aktiviti proinflamasi dan/atau peningkatan kebolehtelapan sawar otak darah dalam keadaan tertekan yang menyebabkan pengurangan ekspresi dalam cecair serebrospinal.80 Hubungan antara VEGF dan tindak balas rawatan adalah tidak jelas ; kajian baru-baru ini mendapati tiada hubungan antara VEGF atau BDNF serum dengan tindak balas atau keterukan kemurungan, walaupun berkurangan bersama rawatan antidepresan.81 Faktor pertumbuhan seperti insulin-1 ialah faktor tambahan dengan fungsi neurogenik yang mungkin meningkat dalam kemurungan, mencerminkan ketidakseimbangan dalam proses neurotropik.82,83 Faktor pertumbuhan fibroblas asas (atau FGF-2) ialah ahli keluarga faktor pertumbuhan fibroblas dan kelihatan lebih tinggi dalam kumpulan tertekan daripada kumpulan kawalan.84 Walau bagaimanapun, laporan tidak konsisten; satu mendapati bahawa protein ini lebih rendah dalam MDD daripada kawalan sihat, tetapi berkurangan lagi bersama rawatan antidepresan.85

Faktor pertumbuhan selanjutnya yang belum diterokai dengan secukupnya dalam kemurungan termasuk tyrosine kinase 2 dan fms-like tyrosine kinase-1 (juga dipanggil sVEGFR-1) yang bertindak secara sinergi dengan VEGF, dan reseptor tyrosine kinase (yang mengikat BDNF) boleh dilemahkan dalam kemurungan.86 Faktor pertumbuhan plasenta juga merupakan sebahagian daripada keluarga VEGF, tetapi belum dikaji dalam sampel tertekan secara sistematik untuk pengetahuan kami.

Penemuan Biomarker Metabolik dalam Kemurungan

Biomarker utama yang dikaitkan dengan penyakit metabolik termasuk leptin, adiponektin, ghrelin, trigliserida, lipoprotein berketumpatan tinggi (HDL), glukosa, insulin dan albumin.87 Perkaitan antara kebanyakan ini dan kemurungan telah dikaji semula: leptin88 dan ghrelin89 kelihatan lebih rendah dalam kemurungan. daripada kawalan di pinggir dan mungkin meningkat bersama rawatan atau remisi antidepresan. Rintangan insulin mungkin meningkat dalam kemurungan, walaupun dengan jumlah yang kecil.90 Profil lipid, termasuk HDL-kolesterol, kelihatan berubah dalam kebanyakan pesakit yang mengalami kemurungan, termasuk mereka yang tidak mempunyai penyakit fizikal komorbid, walaupun hubungan ini kompleks dan memerlukan penjelasan lanjut.91 Selain itu, hiperglisemia92 dan hypoalbuminemia93 dalam kemurungan telah dilaporkan dalam ulasan.

Penyiasatan keadaan metabolik keseluruhan menjadi lebih kerap menggunakan panel metabolomik molekul kecil dengan harapan untuk mencari tandatangan biokimia yang teguh untuk gangguan psikiatri. Dalam kajian baru-baru ini menggunakan pemodelan kecerdasan buatan, satu set metabolit yang menggambarkan peningkatan isyarat glukosa'lipid sangat meramalkan diagnosis MDD, 94 menyokong kajian terdahulu.95

Penemuan Neurotransmitter dalam Kemurungan

Walaupun perhatian yang diberikan kepada monoamina dalam kemurungan telah menghasilkan rawatan yang agak berjaya, tiada penanda neurotransmitter yang teguh telah dikenal pasti untuk mengoptimumkan rawatan berdasarkan selektiviti sasaran monoamine antidepresan. Titik kerja terkini ke arah reseptor serotonin (5-hydroxytryptamine) 1A sebagai berpotensi penting untuk kedua-dua diagnosis dan prognosis kemurungan, menunggu teknik genetik dan pengimejan baharu.96 Terdapat rawatan berpotensi baharu yang menyasarkan 5-hydroxytryptamine; contohnya, menggunakan pentadbiran pelepasan perlahan 5-hydroxytryptophan.97 Peningkatan penghantaran dopamin berinteraksi dengan neurotransmiter lain untuk meningkatkan hasil kognitif seperti membuat keputusan dan motivasi.98 Begitu juga, neurotransmiter glutamat, noradrenalin, histamin dan serotonin mungkin berinteraksi dan mengaktifkan sebagai sebahagian daripada tindak balas tekanan berkaitan kemurungan; ini mungkin mengurangkan pengeluaran 5-hydroxytryptamine melalui �banjir�. Kajian baru-baru ini menetapkan teori ini dan mencadangkan bahawa dalam TRD, ini boleh diterbalikkan (dan 5-HT dipulihkan) melalui rawatan multimodal yang menyasarkan berbilang neurotransmitter.99 Menariknya, peningkatan serotonin tidak selalu berlaku bersamaan dengan faedah antidepresan terapeutik.100 Walaupun begitu , metabolit neurotransmitter seperti 3-methoxy-4-hydroxyphenylglycol, noradrenalin, atau asid homovanillic, dopamin, sering didapati meningkat bersama pengurangan kemurungan dengan rawatan antidepresan101,102 atau tahap rendah metabolit ini meramalkan tindak balas yang lebih baik terhadap Rawatan SSRI.102,103

Penemuan Neuroendokrin dalam Kemurungan

Kortisol ialah biomarker paksi HPA yang paling biasa telah dikaji dalam kemurungan. Banyak ulasan telah memberi tumpuan kepada pelbagai penilaian aktiviti HPA; secara keseluruhan, ini menunjukkan bahawa kemurungan dikaitkan dengan hiperkortisolemia dan tindak balas kebangkitan kortisol sering dilemahkan.104,105 Ini disokong oleh kajian terbaru tahap kortisol kronik yang diukur dalam rambut, menyokong hipotesis hiperaktif kortisol dalam kemurungan tetapi hipoaktif dalam penyakit lain seperti sebagai gangguan panik.106 Tambahan pula, terutamanya, paras kortisol yang tinggi mungkin meramalkan tindak balas yang lebih lemah terhadap rawatan psikologi107 dan antidepresan108. Dari segi sejarah, penanda neuroendokrin yang paling menjanjikan bagi tindak balas rawatan prospektif ialah ujian penindasan dexamethasone, di mana nonsuppression kortisol selepas pentadbiran dexamethasone dikaitkan dengan kemungkinan yang lebih rendah untuk remisi berikutnya. Walau bagaimanapun, fenomena ini belum dianggap cukup kukuh untuk aplikasi klinikal. Penanda berkaitan hormon pelepas kortikotropin dan hormon adrenokortikotropin serta vasopressin didapati secara tidak konsisten pengeluaran berlebihan dalam kemurungan dan dehidroepiandrosteron didapati dilemahkan; nisbah kortisol kepada dehydroepiandrosterone mungkin dinaikkan sebagai penanda yang agak stabil dalam TRD, berterusan selepas pengampunan.109 Disfungsi hormon neuroendokrin telah lama dikaitkan dengan kemurungan, dan hipotiroidisme juga mungkin memainkan peranan penyebab dalam mood tertekan.110 Tambahan pula, tindak balas tiroid boleh normalisasi dengan rawatan yang berjaya untuk kemurungan.111

Di dalam perkara di atas, adalah penting juga untuk mempertimbangkan laluan isyarat merentasi sistem, seperti glikogen sintase kinase-3, kinase protein diaktifkan mitogen dan kitaran adenosin 3?,5?-monofosfat, yang terlibat dalam keplastikan sinaptik112 dan diubah suai oleh antidepresan.113 Selanjutnya calon biomarker berpotensi yang merangkumi sistem biologi terutamanya diukur menggunakan pengimejan neuro atau genetik. Sebagai tindak balas kepada kekurangan perbezaan genomik yang teguh dan bermakna antara populasi tertekan dan tidak tertekan, 114 pendekatan genetik novel seperti skor poligenik115 atau panjang telomere116,117 boleh terbukti lebih berguna. Penanda bio tambahan yang semakin popular sedang mengkaji kitaran sirkadian atau biopenanda kronobiologi yang menggunakan sumber yang berbeza. Actigraphy boleh memberikan penilaian objektif aktiviti tidur dan bangun serta rehat melalui pecutan, dan peranti aktigrafi boleh semakin mengukur faktor tambahan seperti pendedahan cahaya. Ini mungkin lebih berguna untuk pengesanan daripada laporan subjektif pesakit yang biasa digunakan dan boleh memberikan peramal baru bagi tindak balas rawatan.118 Persoalan biomarker mana yang paling menjanjikan untuk kegunaan translasi adalah soalan yang mencabar, yang diperluaskan di bawah.

Cabaran Semasa

Bagi setiap satu daripada lima sistem neurobiologi yang disemak, bukti mengikuti naratif yang sama: terdapat banyak biomarker yang wujud yang dikaitkan dalam beberapa aspek dengan kemurungan. Penanda ini selalunya saling berkait dalam cara yang kompleks dan sukar untuk dijadikan model. Buktinya tidak konsisten, dan ada kemungkinan bahawa sesetengahnya adalah epifenomena faktor lain dan ada yang penting hanya dalam subset pesakit. Biomarker berkemungkinan berguna melalui pelbagai laluan (cth, mereka yang meramalkan tindak balas seterusnya terhadap rawatan, mereka yang menunjukkan rawatan tertentu lebih berkemungkinan berkesan atau mereka yang berubah dengan campur tangan tanpa mengira penambahbaikan klinikal). Kaedah baru diperlukan untuk memaksimumkan konsistensi dan kebolehgunaan klinikal penilaian biologi dalam populasi psikiatri.

Kebolehubahan Biomarker

Variasi biomarker dari semasa ke semasa dan merentas situasi lebih berkaitan dengan beberapa jenis (cth, proteomik) daripada yang lain (genomik). Norma piawai untuk kebanyakan orang tidak wujud atau belum diterima secara meluas. Sesungguhnya, pengaruh faktor persekitaran pada penanda selalunya bergantung pada komposisi genetik dan perbezaan fisiologi lain antara orang yang tidak boleh diambil kira. Ini menjadikan penilaian aktiviti biomarker, dan mengenal pasti keabnormalan biologi, sukar untuk ditafsirkan. Disebabkan bilangan biomarker yang berpotensi, banyak yang belum diukur secara meluas atau dalam panel lengkap bersama penanda lain yang berkaitan.

Banyak faktor telah dilaporkan untuk mengubah tahap protein merentasi sistem biologi pada pesakit dengan gangguan afektif. Bersama-sama dengan faktor berkaitan penyelidikan seperti tempoh dan keadaan penyimpanan (yang boleh menyebabkan degradasi beberapa sebatian), ini termasuk masa dalam hari diukur, etnik, senaman,119 diet (cth, aktiviti mikrobiom, terutamanya dengan syarat kebanyakan kajian biomarker darah lakukan. tidak memerlukan sampel puasa),120 merokok dan penggunaan bahan,121 serta faktor kesihatan (seperti penyakit radang komorbid, kardiovaskular atau fizikal lain). Sebagai contoh, walaupun keradangan yang meningkat diperhatikan pada individu yang tertekan tetapi sebaliknya yang sihat berbanding kumpulan yang tidak tertekan, individu yang tertekan yang juga mempunyai keadaan berkaitan imun komorbid selalunya mempunyai tahap sitokin yang lebih tinggi berbanding mereka yang tidak mengalami kemurungan atau penyakit.122 Beberapa faktor yang menonjol dengan kemungkinan penglibatan dalam hubungan antara biomarker, kemurungan dan tindak balas rawatan digariskan di bawah.

Tekanan. Kedua-dua tindak balas endokrin dan imun mempunyai peranan yang terkenal dalam bertindak balas kepada tekanan (fisiologi atau psikologi), dan tekanan sementara pada masa pengumpulan spesimen biologi jarang diukur dalam kajian penyelidikan walaupun kebolehubahan faktor ini antara individu yang mungkin diserlahkan oleh arus. gejala kemurungan. Kedua-dua tekanan psikologi akut dan kronik bertindak sebagai cabaran imun, menyerlahkan tindak balas keradangan dalam jangka pendek dan panjang.123,124 Penemuan ini meluas kepada pengalaman tekanan awal kehidupan, yang telah dikaitkan dengan peningkatan keradangan dewasa yang bebas daripada tekanan yang dialami sebagai seorang dewasa.125,126 Semasa pengalaman traumatik zaman kanak-kanak, peningkatan keradangan juga telah dilaporkan hanya pada kanak-kanak yang sedang tertekan.127 Sebaliknya, orang yang mengalami kemurungan dan sejarah trauma zaman kanak-kanak mungkin mempunyai tindak balas kortisol yang tumpul terhadap tekanan, berbanding mereka yang mengalami kemurungan dan tiada trauma awal kehidupan.128 Perubahan paksi HPA yang disebabkan oleh tekanan kelihatan saling berkaitan dengan fungsi kognitif,129 serta subjenis kemurungan atau variasi dalam gen berkaitan HPA.130 Tekanan juga mempunyai kesan merosakkan jangka pendek dan jangka panjang pada neurogenesis131 dan saraf lain. mekanisme.132 Tidak jelas dengan tepat bagaimana trauma zaman kanak-kanak mempengaruhi penanda biologi pada orang dewasa yang tertekan s, tetapi ada kemungkinan bahawa tekanan awal kehidupan memberi kecenderungan kepada sesetengah individu untuk menanggung tindak balas tekanan pada masa dewasa yang diperkuatkan secara psikologi dan/atau biologi.

Fungsi kognitif. Disfungsi neurokognitif kerap berlaku pada orang yang mengalami gangguan afektif, walaupun dalam MDD yang tidak dirawat.133 Defisit kognitif kelihatan terkumpul bersama rintangan rawatan.134 Dari segi neurobiologi, paksi HPA129 dan sistem neurotropik135 berkemungkinan memainkan peranan penting dalam hubungan ini. Neurotransmitter noradrenalin dan dopamin berkemungkinan penting untuk proses kognitif seperti pembelajaran dan ingatan.136 Tindak balas keradangan yang tinggi telah dikaitkan dengan penurunan kognitif, dan berkemungkinan menjejaskan fungsi kognitif dalam episod kemurungan,137 dan dalam pengampunan, melalui pelbagai mekanisme.138 Sesungguhnya, Krogh et al139 mencadangkan bahawa CRP lebih berkait rapat dengan prestasi kognitif daripada gejala teras kemurungan.

Umur, jantina dan BMI. Ketiadaan atau kehadiran, dan arah perbezaan biologi antara lelaki dan wanita sangat berubah-ubah dalam bukti sehingga kini. Variasi hormon neuroendokrin antara lelaki dan wanita berinteraksi dengan kerentanan kemurungan.140 Kajian semula kajian keradangan melaporkan bahawa mengawal umur dan jantina tidak menjejaskan perbezaan kawalan pesakit dalam sitokin radang (walaupun hubungan antara IL-6 dan kemurungan berkurangan apabila umur meningkat, yang konsisten dengan teori bahawa keradangan secara amnya meningkat dengan usia).41,141 Perbezaan VEGF antara pesakit dan kawalan adalah lebih besar dalam kajian menilai sampel yang lebih muda, manakala faktor jantina, BMI dan klinikal tidak mempengaruhi perbandingan ini pada tahap meta-analitik.77 Walau bagaimanapun, kekurangan pelarasan untuk BMI dalam pemeriksaan keradangan dan kemurungan sebelum ini nampaknya mengelirukan perbezaan yang sangat ketara yang dilaporkan antara kumpulan ini.41 Tisu adipos yang diperbesarkan telah ditunjukkan secara muktamad untuk merangsang pengeluaran sitokin serta berkait rapat dengan penanda metabolik.142 Kerana ubat psikotropik mungkin dikaitkan dengan wei ght gain dan BMI yang lebih tinggi, dan ini telah dikaitkan dengan rintangan rawatan dalam kemurungan, ini adalah kawasan penting untuk diperiksa.

Ubat. Banyak kajian biomarker dalam kemurungan (kedua-dua keratan rentas dan membujur) telah mengumpul spesimen garis dasar dalam peserta yang tidak diberi ubat untuk mengurangkan heterogeniti. Walau bagaimanapun, kebanyakan penilaian ini diambil selepas tempoh pembersihan ubat, yang meninggalkan faktor pengeliru yang berpotensi ketara bagi baki perubahan dalam fisiologi, diburukkan lagi oleh rangkaian luas rawatan yang tersedia yang mungkin mempunyai kesan yang berbeza terhadap keradangan. Sesetengah kajian telah mengecualikan psikotropik, tetapi bukan penggunaan ubat lain: khususnya, pil kontraseptif oral kerap dibenarkan dalam peserta penyelidikan dan tidak dikawal dalam analisis, yang baru-baru ini telah ditunjukkan untuk meningkatkan tahap hormon dan sitokin.143,144 Beberapa kajian menunjukkan bahawa antidepresan ubat mempunyai kesan pada tindak balas keradangan, 34,43,49,145-147 paksi HPA, 108 neurotransmiter, 148 dan aktiviti neurotropik149. Walau bagaimanapun, pelbagai rawatan berpotensi untuk kemurungan mempunyai sifat farmakologi yang berbeza dan kompleks, mencadangkan mungkin terdapat kesan biologi diskret daripada pilihan rawatan yang berbeza, disokong oleh data semasa. Telah berteori bahawa sebagai tambahan kepada kesan monoamine, ubat penyasaran serotonin tertentu (iaitu, SSRI) berkemungkinan menyasarkan anjakan Th2 dalam keradangan, dan antidepresan noradrenergik (cth, SNRI) memberi kesan kepada anjakan Th1 Masih belum mungkin untuk tentukan kesan ubat individu atau gabungan pada biomarker. Ini mungkin dimediasi oleh faktor lain termasuk tempoh rawatan (beberapa ujian menilai penggunaan ubat jangka panjang), kepelbagaian sampel dan tidak menstratkan peserta dengan tindak balas kepada rawatan.

Heterogeniti

metodologi. Seperti yang dinyatakan di atas, perbezaan (antara dan dalam kajian) dari segi rawatan (dan gabungan) yang diambil dan telah diambil oleh peserta sebelum ini terikat untuk memperkenalkan kepelbagaian dalam penemuan penyelidikan, terutamanya dalam penyelidikan biomarker. Di samping itu, banyak ciri reka bentuk dan sampel lain berbeza-beza mengikut kajian, sekali gus menambah kesukaran untuk mentafsir dan mengaitkan penemuan. Ini termasuk parameter pengukuran biomarker (cth, kit ujian) dan kaedah mengumpul, menyimpan, memproses dan menganalisis penanda dalam kemurungan. Hiles et al141 meneliti beberapa sumber ketidakkonsistenan dalam kesusasteraan mengenai keradangan dan mendapati bahawa ketepatan diagnosis kemurungan, BMI dan penyakit komorbid adalah paling penting untuk diambil kira dalam menilai keradangan periferi antara kumpulan yang tertekan dan tidak tertekan.

klinikal. Heterogenitas luas populasi tertekan didokumentasikan dengan baik151 dan merupakan penyumbang kritikal kepada penemuan yang berbeza dalam literatur penyelidikan. Ada kemungkinan bahawa walaupun dalam diagnosis, profil biologi yang tidak normal terhad kepada subset individu yang mungkin tidak stabil dari semasa ke semasa. Subkumpulan kohesif orang yang mengalami kemurungan mungkin boleh dikenal pasti melalui gabungan faktor psikologi dan biologi. Di bawah, kami menggariskan potensi untuk meneroka subkumpulan dalam menghadapi cabaran yang ditimbulkan oleh kebolehubahan biomarker dan heterogeniti.

Subjenis dalam Kemurungan

Setakat ini, tiada subkumpulan homogen dalam episod atau gangguan kemurungan yang boleh dipercayai dapat membezakan antara pesakit berdasarkan persembahan simptom atau tindak balas rawatan.152 Kewujudan subkumpulan di mana penyimpangan biologi lebih ketara akan membantu menjelaskan kepelbagaian antara kajian terdahulu dan boleh memangkinkan laluan ke arah rawatan berstrata. Kunugi et al153 telah mencadangkan satu set empat subtipe yang berpotensi berdasarkan peranan sistem neurobiologi yang berbeza yang memaparkan subtipe yang berkaitan secara klinikal dalam kemurungan: mereka yang mempunyai hiperkortisolisme yang menunjukkan kemurungan melankolik, atau hipokortisolisme yang mencerminkan subjenis atipikal, subset berkaitan dopamin pesakit yang mungkin hadir dengan ketara dengan anhedonia (dan boleh bertindak balas dengan baik kepada, cth, aripiprazole) dan subjenis keradangan yang dicirikan oleh keradangan yang tinggi. Banyak artikel yang memfokuskan pada keradangan telah menyatakan kes bagi kewujudan �subjenis radang� dalam kemurungan.55,56,154,155 Korelasi klinikal keradangan tinggi masih belum dapat ditentukan dan beberapa percubaan langsung telah dibuat untuk mengetahui peserta yang mungkin terdiri daripada kohort ini. Telah dicadangkan bahawa orang yang mengalami kemurungan atipikal boleh mempunyai tahap keradangan yang lebih tinggi daripada subjenis melankolik, 156 yang mungkin tidak selaras dengan penemuan mengenai paksi HPA dalam subtipe melankolik dan atipikal kemurungan. TRD37 atau kemurungan dengan simptom somatik yang ketara157 juga telah dikemukakan sebagai subjenis keradangan yang berpotensi, tetapi neurovegetatif (tidur, selera makan, kehilangan libido), mood (termasuk mood yang rendah, bunuh diri dan mudah marah) dan gejala kognitif (termasuk kecenderungan afektif dan rasa bersalah)158 semuanya. kelihatan berkaitan dengan profil biologi. Calon berpotensi selanjutnya untuk subjenis keradangan melibatkan pengalaman gejala seperti tingkah laku penyakit159,160 atau sindrom metabolik.158

Kecenderungan ke arah mania (hypo) boleh membezakan secara biologi antara pesakit yang mengalami kemurungan. Bukti kini menunjukkan bahawa penyakit bipolar adalah kumpulan gangguan mood yang pelbagai rupa, dengan gangguan subsindromal bipolar didapati lebih lazim daripada yang diiktiraf sebelum ini.161 Pengesanan gangguan bipolar yang tidak tepat dan/atau tertunda baru-baru ini telah diketengahkan sebagai masalah utama dalam psikiatri klinikal, dengan masa purata untuk membetulkan diagnosis kerap melebihi satu dekad162 dan kelewatan ini menyebabkan keterukan dan kos penyakit keseluruhan yang lebih tinggi.163 Dengan majoriti pesakit dengan gangguan bipolar yang pada mulanya mengalami satu atau lebih episod kemurungan dan kemurungan unipolar merupakan salah diagnosis yang paling kerap, pengenalpastian faktor yang mungkin membezakan antara kemurungan unipolar dan bipolar mempunyai implikasi yang besar.164 Gangguan spektrum bipolar berkemungkinan tidak dapat dikesan dalam beberapa penyiasatan biomarker MDD sebelum ini, dan sebilangan kecil bukti telah menunjukkan pembezaan aktiviti paksi HPA109 atau keradangan165,166 antara depr bipolar dan unipolar ession. Walau bagaimanapun, perbandingan ini adalah terhad, mempunyai saiz sampel yang kecil, mengenal pasti kesan trend yang tidak ketara atau populasi yang direkrut yang tidak dicirikan dengan baik oleh diagnosis. Penyiasatan ini juga tidak mengkaji peranan responsif rawatan dalam hubungan ini.

Kedua-dua gangguan bipolar167 dan rintangan rawatan168 bukanlah binaan dikotomi dan terletak pada continua, yang meningkatkan cabaran pengenalan subjenis. Selain daripada subtaip, perlu diperhatikan bahawa banyak keabnormalan biologi yang diperhatikan dalam kemurungan juga ditemui pada pesakit dengan diagnosis lain. Oleh itu, peperiksaan transdiagnostik juga berpotensi penting.

Cabaran Pengukuran Biomarker

Pemilihan biomarker. Sebilangan besar biomarker yang berpotensi berguna memberikan cabaran untuk psikobiologi dalam menentukan penanda yang terlibat dalam cara mana dan untuk siapa. Untuk meningkatkan cabaran, agak sedikit daripada biomarker ini telah tertakluk kepada penyiasatan yang mencukupi dalam kemurungan, dan untuk kebanyakan, peranan tepat mereka dalam populasi yang sihat dan klinikal tidak difahami dengan baik. Walaupun begitu, beberapa percubaan telah dibuat untuk mencadangkan panel biomarker yang menjanjikan. Sebagai tambahan kepada 16 set penanda Brand et al dengan potensi yang kuat,27 Lopresti et al menggariskan set penanda tekanan oksidatif tambahan yang luas dengan potensi untuk meningkatkan tindak balas rawatan.28 Papakostas et al mendefinisikan a priori satu set sembilan penanda serum merangkumi sistem biologi (BDNF, kortisol, reseptor TNF? larut jenis II, alpha1 antitrypsin, apolipoprotein CIII, faktor pertumbuhan epidermis, myeloperoxidase, prolaktin dan resistin) dalam sampel pengesahan dan replikasi dengan MDD. Setelah digabungkan, ukuran komposit tahap ini dapat membezakan antara MDD dan kumpulan kawalan dengan ketepatan 80%�90%.169 Kami mencadangkan walaupun ini tidak meliputi semua calon berpotensi dalam bidang ini; lihat Jadual 2 untuk penanda bio yang tidak menyeluruh yang berpotensi untuk kemurungan, mengandungi kedua-dua penanda yang mempunyai asas bukti dan penanda novel yang menjanjikan.

Teknologi. Disebabkan oleh kemajuan teknologi, kini mungkin (sememangnya, mudah) untuk mengukur rangkaian besar biomarker secara serentak pada kos yang lebih rendah dan dengan kepekaan yang lebih tinggi daripada yang pernah berlaku sebelum ini. Pada masa ini, keupayaan untuk mengukur banyak sebatian ini mendahului keupayaan kami untuk menganalisis dan mentafsir data dengan berkesan,170 sesuatu yang akan berterusan dengan peningkatan dalam tatasusunan biomarker dan penanda baharu seperti dengan metabolomik. Ini sebahagian besarnya disebabkan oleh kurangnya pemahaman tentang peranan yang tepat dan perkaitan antara penanda, dan pemahaman yang tidak mencukupi tentang cara penanda berkaitan dikaitkan merentasi tahap biologi yang berbeza (cth, genetik, transkripsi, protein) dalam dan antara individu. Data besar menggunakan pendekatan dan piawaian analisis baharu akan membantu menangani perkara ini, dan metodologi baharu sedang dicadangkan; satu contoh ialah pembangunan pendekatan statistik berasaskan analisis berasaskan fluks untuk menemui penanda metabolik baru yang berpotensi berdasarkan tindak balas mereka antara rangkaian dan menyepadukan ekspresi gen dengan data metabolit.171 Teknik pembelajaran mesin telah digunakan dan akan membantu dengan model menggunakan biomarker data untuk meramalkan hasil rawatan dalam kajian dengan data besar.172

Mengagregatkan biomarker. Memeriksa pelbagai biomarker secara serentak ialah alternatif untuk memeriksa penanda terpencil yang boleh memberikan sudut pandangan yang lebih tepat ke dalam web kompleks sistem atau rangkaian biologi.26 Selain itu, untuk membantu merungkai bukti yang berbeza dalam literatur ini setakat ini (terutamanya, di mana rangkaian biomarker dan interaksi difahami dengan baik), data biomarker kemudiannya boleh diagregatkan atau diindeks. Satu cabaran adalah dalam mengenal pasti kaedah optimum untuk menjalankan ini, dan ia mungkin memerlukan peningkatan dalam teknologi dan/atau teknik analisis baru (lihat bahagian �Data besar�). Dari segi sejarah, nisbah antara dua biomarker yang berbeza telah menghasilkan penemuan yang menarik.109,173 Beberapa percubaan telah dibuat untuk mengagregat data biomarker pada skala yang lebih besar, seperti yang menggunakan analisis komponen utama rangkaian sitokin proinflamasi.174 Dalam analisis meta, sitokin proinflamasi telah ditukar kepada skor saiz kesan tunggal untuk setiap kajian, dan secara keseluruhan menunjukkan keradangan yang jauh lebih tinggi sebelum rawatan antidepresan, meramalkan tidak tindak balas berikutnya dalam kajian pesakit luar. Panel biomarker komposit adalah kedua-dua cabaran dan peluang untuk penyelidikan masa depan untuk mengenal pasti penemuan yang bermakna dan boleh dipercayai yang boleh digunakan untuk meningkatkan hasil rawatan.43 Kajian oleh Papakostas et al mengambil pendekatan alternatif, memilih panel biomarker serum heterogen (keradangan, paksi HPA dan sistem metabolik) yang telah ditunjukkan berbeza antara individu yang tertekan dan terkawal dalam kajian terdahulu dan menggabungkannya ke dalam skor risiko yang berbeza dalam dua sampel bebas dan kumpulan kawalan dengan sensitiviti dan kekhususan >80%.169

Data besar. Penggunaan data besar mungkin diperlukan untuk menangani cabaran semasa yang digariskan sekitar heterogeniti, kebolehubahan biomarker, mengenal pasti penanda optimum dan membawa bidang ke arah translasi, penyelidikan gunaan dalam kemurungan. Walau bagaimanapun, seperti yang digariskan di atas, ini membawa cabaran teknologi dan saintifik.175 Sains kesihatan baru-baru ini mula menggunakan analisis data besar, satu dekad atau lebih lewat daripada dalam sektor perniagaan. Walau bagaimanapun, kajian seperti iSPOT-D152 dan konsortia seperti Konsortium Genetik Psikiatri176 sedang berkembang dengan pemahaman kita tentang mekanisme biologi dalam psikiatri. Algoritma pembelajaran mesin telah, dalam sangat sedikit kajian, mula digunakan pada biomarker untuk kemurungan: penyiasatan baru-baru ini mengumpulkan data daripada >5,000 peserta daripada 250 biomarker; selepas beberapa imputasi data, regresi rangsangan pembelajaran mesin telah dijalankan, menunjukkan 21 biomarker berpotensi. Berikutan analisis regresi selanjutnya, tiga biomarker dipilih sebagai paling kuat dikaitkan dengan gejala kemurungan (saiz sel darah merah yang sangat berubah-ubah, glukosa serum dan paras bilirubin). Penulis membuat kesimpulan bahawa data besar boleh digunakan dengan berkesan untuk menjana hipotesis.177 Projek fenotaip biomarker yang lebih besar sedang dijalankan dan akan membantu memajukan perjalanan kita ke masa depan neurobiologi kemurungan.

Prospek Masa Depan

Pengenalan Panel Biomarker

Penemuan dalam literatur sehingga kini memerlukan replikasi dalam kajian berskala besar. Ini adalah benar terutamanya untuk biomarker baru, seperti chemokine thymus dan activation-regulated chemokine dan faktor pertumbuhan tyrosine kinase 2 yang, pada pengetahuan kami, belum disiasat dalam sampel kawalan klinikal yang tertekan dan sihat. Kajian data besar mesti menguji panel biomarker yang komprehensif dan menggunakan teknik analisis yang canggih untuk memastikan sepenuhnya hubungan antara penanda dan faktor-faktor yang mengubah suainya dalam populasi klinikal dan bukan klinikal. Selain itu, replikasi berskala besar analisis komponen utama mungkin mewujudkan kumpulan biomarker yang sangat berkorelasi dan juga boleh memaklumkan penggunaan �komposit� dalam psikiatri biologi, yang boleh meningkatkan kehomogenan penemuan masa hadapan.

Penemuan Subjenis Homogen

Mengenai pemilihan biomarker, berbilang panel mungkin diperlukan untuk laluan berpotensi berbeza yang boleh dikaitkan dengan penyelidikan. Diambil bersama, bukti semasa menunjukkan bahawa profil biomarker sudah pasti, tetapi secara tidak jelas diubah dalam subpopulasi individu yang sedang mengalami kemurungan. Ini mungkin ditubuhkan dalam atau merentasi kategori diagnostik, yang akan menyumbang kepada beberapa ketidakkonsistenan penemuan yang boleh diperhatikan dalam literatur ini. Mengukur subkumpulan biologi (atau subkumpulan) mungkin paling berkesan difasilitasi oleh analisis kelompok besar panel rangkaian biomarker dalam kemurungan. Ini akan menggambarkan kebolehubahan dalam populasi; analisis kelas terpendam boleh menunjukkan ciri klinikal yang berbeza berdasarkan, sebagai contoh, keradangan.

Kesan Rawatan Khusus pada Keradangan dan Tindak Balas

Semua rawatan yang biasa ditetapkan untuk kemurungan harus dinilai secara komprehensif untuk kesan biologi khusus mereka, juga mengambil kira keberkesanan ujian rawatan. Ini mungkin membolehkan binaan yang berkaitan dengan penanda bio dan pembentangan gejala untuk meramalkan hasil kepada pelbagai rawatan antidepresan dalam cara yang lebih diperibadikan, dan mungkin boleh dilakukan dalam konteks kedua-dua kemurungan unipolar dan bipolar. Ini mungkin berguna untuk rawatan berpotensi baharu serta rawatan yang ditunjukkan pada masa ini.

Penentuan Prospek Tindak Balas Rawatan

Penggunaan teknik di atas berkemungkinan menghasilkan keupayaan yang lebih baik untuk meramalkan rintangan rawatan secara prospektif. Langkah-langkah tindak balas rawatan yang lebih tulen dan berterusan (cth, jangka panjang) mungkin menyumbang kepada perkara ini. Penilaian langkah sah kesejahteraan pesakit yang lain (seperti kualiti hidup dan fungsi harian) boleh memberikan penilaian yang lebih holistik terhadap hasil rawatan yang mungkin dikaitkan dengan lebih rapat dengan biomarker. Walaupun aktiviti biologi sahaja mungkin tidak dapat membezakan responden rawatan daripada bukan responden, pengukuran serentak biomarker dengan pembolehubah psikososial atau demografi boleh disepadukan dengan maklumat biomarker dalam membangunkan model ramalan tindak balas rawatan yang tidak mencukupi. Jika model yang boleh dipercayai dibangunkan untuk meramalkan tindak balas (sama ada untuk populasi tertekan atau subpopulasi) dan disahkan secara retrospektif, reka bentuk translasi boleh mewujudkan kebolehgunaannya dalam percubaan terkawal yang besar.

Ke arah Rawatan Berstrata

Pada masa ini, pesakit yang mengalami kemurungan tidak diarahkan secara sistematik untuk menerima program intervensi yang dioptimumkan. Jika disahkan, reka bentuk percubaan berstrata boleh digunakan untuk menguji model untuk meramalkan tidak bertindak balas dan/atau untuk menentukan tempat pesakit perlu ditriaged dalam model penjagaan berperingkat. Ini boleh berguna dalam kedua-dua tetapan rawatan standard dan naturalistik, merentas pelbagai jenis campur tangan. Akhirnya, model yang berdaya maju secara klinikal boleh dibangunkan untuk menyediakan individu dengan rawatan yang paling sesuai, untuk mengenali mereka yang mungkin mengalami kemurungan refraktori dan membekalkan penjagaan dan pemantauan yang dipertingkatkan kepada pesakit ini. Pesakit yang dikenal pasti berisiko untuk rintangan rawatan boleh ditetapkan terapi psikologi dan farmakologi bersamaan atau farmakoterapi gabungan. Sebagai contoh spekulatif, peserta tanpa peningkatan sitokin proinflamasi mungkin ditunjukkan untuk menerima terapi psikologi dan bukannya farmakologi, manakala subset pesakit dengan keradangan yang sangat tinggi boleh menerima agen anti-radang dalam penambahan kepada rawatan standard. Sama seperti stratifikasi, strategi pemilihan rawatan yang diperibadikan mungkin boleh dilakukan pada masa hadapan. Sebagai contoh, individu tertekan tertentu mungkin mempunyai TNF yang tinggi? tahap, tetapi tiada keabnormalan biologi lain, dan boleh mendapat manfaat daripada rawatan jangka pendek dengan TNF? antagonis.54 Rawatan peribadi juga mungkin memerlukan pemantauan ekspresi biomarker semasa rawatan untuk memaklumkan kemungkinan perubahan intervensi, tempoh terapi berterusan yang diperlukan atau untuk mengesan penanda awal kambuh.

Sasaran Rawatan Novel

Terdapat sejumlah besar rawatan berpotensi yang boleh berkesan untuk kemurungan, yang belum diperiksa dengan secukupnya, termasuk campur tangan baru atau repurposed daripada disiplin perubatan lain. Beberapa sasaran yang paling popular adalah dalam ubat anti-radang seperti celecoxib (dan perencat cyclooxygenase-2 lain), TNF? antagonis etanercept dan infliximab, minocycline atau aspirin. Ini kelihatan menjanjikan.178 Sebatian antiglukokortikoid, termasuk ketoconazole179 dan metyrapone,180 telah disiasat untuk kemurungan, tetapi kedua-duanya mempunyai kelemahan dengan profil kesan sampingannya dan potensi klinikal metyrapone tidak pasti. Mifepristone181 dan kortikosteroid fludrocortisone dan spironolactone,182 dan dexamethasone dan hydrocortisone183 juga mungkin berkesan dalam merawat kemurungan dalam jangka pendek. Menyasarkan antagonis reseptor N-metil-d-aspartat glutamat, termasuk ketamin, mungkin mewakili rawatan yang berkesan dalam kemurungan.184 Asid lemak tak tepu Omega-3 mempengaruhi aktiviti keradangan dan metabolik dan nampaknya menunjukkan beberapa keberkesanan untuk kemurungan.185 Ada kemungkinan statin boleh mempunyai kesan antidepresan186 melalui laluan neurobiologi yang berkaitan.187

Dengan cara ini, kesan biokimia antidepresan (lihat bahagian �Ubat�) telah digunakan untuk faedah klinikal dalam disiplin lain: terutamanya penyakit gejala gastroenterologi, neurologi dan tidak spesifik.188 Kesan anti-radang antidepresan mungkin mewakili sebahagian daripada mekanisme untuk faedah ini. Litium juga telah dicadangkan untuk mengurangkan keradangan, secara kritikal melalui laluan glikogen synthase kinase-3 Tumpuan pada kesan ini boleh membuktikan bermaklumat untuk tandatangan biomarker kemurungan dan, seterusnya, biomarker boleh mewakili penanda pengganti untuk pembangunan ubat baru.

Wawasan Dr. Alex Jimenez

Kemurungan adalah gangguan kesihatan mental yang dicirikan oleh gejala teruk yang menjejaskan mood, termasuk kehilangan minat dalam aktiviti. Kajian penyelidikan baru-baru ini, bagaimanapun, mendapati bahawa mungkin untuk mendiagnosis kemurungan menggunakan lebih daripada gejala tingkah laku pesakit. Menurut para penyelidik, mengenal pasti biomarker mudah diperoleh yang boleh mendiagnosis kemurungan dengan lebih tepat adalah asas ke arah meningkatkan kesihatan dan kesejahteraan keseluruhan pesakit. Sebagai contoh, penemuan klinikal menunjukkan bahawa individu yang mengalami gangguan kemurungan utama, atau MDD, mempunyai tahap molekul acetyl-L-carnitine, atau LAC, yang lebih rendah dalam darah mereka berbanding kawalan yang sihat. Akhirnya, mewujudkan biomarker untuk kemurungan berpotensi membantu menentukan dengan lebih baik siapa yang berisiko mengalami gangguan serta membantu profesional penjagaan kesihatan menentukan pilihan rawatan terbaik untuk pesakit yang mengalami kemurungan.

Kesimpulan

Kesusasteraan menunjukkan bahawa kira-kira dua pertiga pesakit yang mengalami kemurungan tidak mencapai pengampunan kepada rawatan awal dan bahawa kemungkinan tidak bertindak balas meningkat dengan bilangan rawatan yang diuji. Menyediakan terapi yang tidak berkesan mempunyai akibat yang besar untuk kos individu dan masyarakat, termasuk kesusahan yang berterusan dan kesejahteraan yang tidak baik, risiko bunuh diri, kehilangan produktiviti dan sumber penjagaan kesihatan yang sia-sia. Kesusasteraan yang luas dalam kemurungan menunjukkan sejumlah besar biomarker yang berpotensi untuk meningkatkan rawatan untuk orang yang mengalami kemurungan. Selain penanda neurotransmiter dan neuroendokrin yang telah tertakluk kepada kajian meluas selama beberapa dekad, pandangan terkini menyerlahkan tindak balas keradangan (dan sistem imun secara amnya), faktor metabolik dan pertumbuhan yang terlibat dalam kemurungan. Walau bagaimanapun, bukti kontras yang berlebihan menggambarkan bahawa terdapat beberapa cabaran yang perlu ditangani sebelum penyelidikan biomarker boleh digunakan untuk meningkatkan pengurusan dan penjagaan orang yang mengalami kemurungan. Disebabkan oleh kerumitan semata-mata sistem biologi, pemeriksaan serentak julat komprehensif penanda dalam sampel besar memberi manfaat yang besar dalam menemui interaksi antara keadaan biologi dan psikologi merentas individu. Mengoptimumkan pengukuran kedua-dua parameter neurobiologi dan ukuran klinikal kemurungan berkemungkinan memudahkan pemahaman yang lebih mendalam. Kajian ini juga menyerlahkan kepentingan mengkaji faktor yang berpotensi mengubah suai (seperti penyakit, umur, kognisi dan ubat-ubatan) dalam mendapatkan pemahaman yang koheren tentang biologi kemurungan dan mekanisme rintangan rawatan. Ada kemungkinan bahawa beberapa penanda akan menunjukkan yang paling menjanjikan untuk meramalkan tindak balas rawatan atau penentangan terhadap rawatan tertentu dalam subkumpulan pesakit, dan pengukuran serentak data biologi dan psikologi boleh meningkatkan keupayaan untuk mengenal pasti secara prospektif mereka yang berisiko untuk hasil rawatan yang buruk. Menubuhkan panel biomarker mempunyai implikasi untuk meningkatkan ketepatan diagnostik dan prognosis, serta untuk rawatan individu pada peringkat terawal penyakit kemurungan yang boleh dipraktikkan dan membangunkan sasaran rawatan baru yang berkesan. Implikasi ini mungkin terhad kepada subkumpulan pesakit yang tertekan. Laluan ke arah kemungkinan ini melengkapkan strategi penyelidikan terkini untuk menghubungkan sindrom klinikal dengan lebih dekat dengan substrat neurobiologi yang mendasari.6 Selain daripada mengurangkan heterogeniti, ini boleh memudahkan peralihan ke arah pariti penghargaan antara kesihatan fizikal dan mental. Adalah jelas bahawa walaupun banyak kerja diperlukan, penubuhan hubungan antara biomarker yang berkaitan dan gangguan kemurungan mempunyai implikasi yang besar untuk mengurangkan beban kemurungan pada peringkat individu dan masyarakat.

Penghargaan

Laporan ini mewakili penyelidikan bebas yang dibiayai oleh Pusat Penyelidikan Bioperubatan Institut Penyelidikan Kesihatan (NIHR) di London Selatan dan Maudsley NHS Foundation Trust dan King's College London. Pandangan yang dinyatakan adalah pandangan pengarang dan tidak semestinya pandangan NHS, NIHR atau Jabatan Kesihatan.

Nota kaki

Pendedahan. AHY telah dalam 3 tahun lepas menerima penghormatan kerana bercakap daripada Astra Zeneca (AZ), Lundbeck, Eli Lilly, Sunovion; honoraria untuk perundingan daripada Allergan, Livanova dan Lundbeck, Sunovion, Janssen; dan sokongan geran penyelidikan daripada agensi pembiayaan Janssen dan UK (NIHR, MRC, Wellcome Trust). AJC telah dalam 3 tahun yang lalu menerima honoraria untuk bercakap daripada Astra Zeneca (AZ), honoraria untuk perundingan daripada Allergan, Livanova dan Lundbeck, dan sokongan geran penyelidikan daripada Lundbeck dan agensi pembiayaan UK (NIHR, MRC, Wellcome Trust).

Penulis tidak melaporkan konflik kepentingan lain dalam karya ini.

Kesimpulannya,�Walaupun banyak kajian penyelidikan telah menemui beratus-ratus biomarker untuk kemurungan, tidak ramai yang telah mewujudkan peranan mereka dalam penyakit kemurungan atau bagaimana sebenarnya maklumat biologi boleh digunakan untuk meningkatkan diagnosis, rawatan dan prognosis. Walau bagaimanapun, artikel di atas mengkaji literatur yang tersedia mengenai biomarker yang terlibat semasa proses lain dan membandingkan penemuan klinikal dengan kemurungan. Tambahan pula, penemuan baharu mengenai biomarker untuk kemurungan boleh membantu mendiagnosis kemurungan dengan lebih baik untuk membuat susulan dengan rawatan yang lebih baik. Maklumat yang dirujuk daripada Pusat Maklumat Bioteknologi Kebangsaan (NCBI).�Skop maklumat kami terhad kepada kiropraktik serta kecederaan dan keadaan tulang belakang. Untuk membincangkan perkara ini, sila tanya Dr. Jimenez atau hubungi kami di�915-850-0900 .

Diurus oleh Dr. Alex Jimenez

Topik Tambahan: Sakit Belakang

Sakit belakang adalah salah satu punca paling lazim untuk hilang upaya dan hari terlepas bekerja di seluruh dunia. Sebenarnya, sakit belakang telah dikaitkan sebagai sebab kedua paling biasa untuk lawatan ke pejabat doktor, berbanding hanya oleh jangkitan saluran pernafasan atas. Kira-kira 80 peratus penduduk akan mengalami beberapa jenis sakit belakang sekurang-kurangnya sekali sepanjang hidup mereka. Tulang belakang ialah struktur kompleks yang terdiri daripada tulang, sendi, ligamen dan otot, antara tisu lembut yang lain. Kerana ini, kecederaan dan/atau keadaan yang lebih teruk, seperti cakera herniated, akhirnya boleh membawa kepada gejala sakit belakang. Kecederaan sukan atau kecederaan kemalangan kereta selalunya merupakan punca paling kerap sakit belakang, namun, kadangkala pergerakan yang paling mudah boleh mendatangkan hasil yang menyakitkan. Nasib baik, pilihan rawatan alternatif, seperti penjagaan kiropraktik, boleh membantu mengurangkan sakit belakang melalui penggunaan pelarasan tulang belakang dan manipulasi manual, akhirnya meningkatkan kelegaan sakit.

TOPIK TAMBAHAN PENTING: Pengurusan Sakit Pinggang

LAGI TOPIK: TAMBAHAN TAMBAHAN:�Sakit & Rawatan Kronik